青年卒中患者重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗后临床预后不良的危险因素

吕在刚，王露苓，高宗恩，唐天萍

青年卒中是指发生在18～45岁人群的急性缺血性脑血管病,占所有缺血性脑卒中患者的10%～14%[1]。传统的血管危险因素在青年卒中患者中也很常见，最常见的危险因素是血脂异常、吸烟、高血压和卵圆孔未闭[1]。急性缺血性卒中治疗的关键是及早打开闭塞血管，改善组织的灌注，抢救缺血半暗带。给予重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉注射溶栓治疗是安全有效的治疗方案[2]。即使如此，张佩兰研究团队[3]发现，青年卒中rt-PA静脉溶栓90 d临床预后不良率为16.3%，90 d死亡率为1.5%。青年人群患病会严重影响其生活质量，也会让家庭和整个社会背负沉重的负担，因此降低青年卒中患者的致残率、死亡率尤为重要。本文讨论青年卒中rt-PA静脉溶栓治疗后临床预后不良的危险因素，旨在为青年卒中的预防及治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性、连续性纳入胜利油田中心医院神经内科2018年1月至2019年12月收治的首次发生急性脑梗死，接受rt-PA静脉溶栓的青年卒中患者114例，其中男75例，女39例；年龄18～45岁，平均年龄(41.6±4.5)岁。所有卒中后溶栓的患者在溶栓后72 h内常规进行头颈CTA评估，溶栓后NIHSS评分仍≥8分的患者在溶栓后即刻进行头颈CTA+CTP评估，如果存在大血管闭塞且明显存在缺血半暗带的患者经家属同意后给予桥接取栓治疗。其中，存在大血管闭塞的青年卒中患者共有19例，其中10例溶栓后效果不佳且桥接取栓后90 d仍预后不良(90 d mRS评分3～6分，非手术并发症导致)的患者将其纳入预后不良组；5例溶栓后效果良好未行桥接取栓的患者纳入预后良好组(90 d mRS评分0～2分)，剩余4例为溶栓后无效再给予桥接取栓后明显好转的(术后1周NIHSS评分减少≥4分)患者，将其排除入组。最终大血管闭塞患者入组15例。所有入组患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》急性脑血管病诊断标准[4]。入组标准[4]：(1)年龄18～45岁，发病时间≤4.5 h；(2)头颅CT排除颅内出血，且无早期明显低密度改变；(3)确诊为首次急性脑梗死,且存在神经功能缺损的表现；(4)卒中之前的mRS评分为0分；(5)存在责任大血管闭塞溶栓后无效且桥接取栓后仍预后不良(非手术并发症所致)的患者；(6)患者及所有家属签署溶栓知情同意书。排除标准[4]：(1)既往有颅内出血病史，3个月内有头颅外伤病史，3周内胃肠系统或泌尿道出血病史，2周内重大外科手术史，1周内不易压迫止血的部位动脉穿刺史；(2)3个月内有脑梗死或者心肌梗死病史；(3)存在严重的心、肝、肾功能不全；(4)抗凝治疗者INR>1.5或者48 h内接受肝素治疗者活化部分凝血活酶时间>正常值上限；(5)妊娠；(6)血小板计数<100 000/mm3、血糖<2.7 mmol/L；(7)高血压[收缩压>185 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压>110 mmHg]；(8)责任大血管闭塞溶栓后无效再给予桥接取栓后明显好转(术后1周NIHSS评分减少≥4分)的患者。本研究方案经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集患者下列临床资料：人口学资料(性别、年龄)；发病-溶栓时间(DNT)；入院时NIHSS评分、90 d mRS评分；脑血管病危险因素，包括高血压、2型糖尿病、冠心病、心房颤动(房颤)、卵圆孔未闭、烟雾病、甲状腺疾病、吸烟、饮酒等病史；入院后第2 d晨起完善实验室检查，包括白细胞计数(WBC)、C反应蛋白(CRP)、血清同型半胱氨酸(Hcy)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)；临床表现及患者发病后意识状态[正常、意识障碍(包括嗜睡、昏睡、昏迷)]；根据静脉溶栓24 h颅脑CT判断患者有无出血；根据MRI脑梗死病变位置判断责任大血管，依据MRA、CTA和(或)DSA检查判断责任血管狭窄程度(责任大血管正常、狭窄、闭塞)。

1.2.2 分组方法 参考美国NINDS临床试验所应用的评价标准[5]，于90 d对患者进行随访，将青年卒中患者分为预后良好组(90 d mRS评分0～2分)和预后不良组(90 d mRS评分3～6分)。

2 结 果

2.1 分组结果及两组基线资料的比较 见表1。预后良好组84例(73.7%)，年龄18～45岁；预后不良组30例(26.3%)，年龄26～45岁。青年卒中预后良好率为73.7%(84/114)，死亡率0.88%(1/114)。预后不良组合并2型糖尿病、入院时存在意识障碍、溶栓24 h内脑出血、存在责任大血管闭塞的比例均明显高于预后不良组(均P<0.05)；预后不良组入院时NIHSS评分明显高于对照组(P<0.05)。其余各项比较差异无统计学意义(均P>0.05)。

表1 两组患者基线资料的比较[M(Q25,Q75),例(%),x±s]组别年龄(岁)性别(男)高血压2型糖尿病冠心病房颤甲状腺疾病预后良好组(n=84)41(41,45)56(66.7)47(56)15(17.9)9(10.7)7(8.3)3(3.6)预后不良组(n=30)43(40,44)19(63.3)18(60)11(36.7)4(13.3)2(6.7)1(3.3)检验值1095.50.1090.1484.442-2.525-P值0.2840.7410.7010.0350.7410.3441.00组别卵圆孔未闭烟雾病吸烟史饮酒史意识障碍溶栓后出血责任大血管闭塞白细胞计数(×109/L)预后良好组(n=84)2(2.4)2(2.4)44(52.4)29(34.5)3(3.6)2(2.4)5(6.0)7.20±2.40预后不良组(n=30)0(0)0(0)14(46.7)7(23.3)19(63.3)5(16.7)10(33.3)8.08±2.77检验值--0.2891.28150.70---1.755P值1.001.000.5910.258<0.0010.013<0.001 0.082组别尿酸(μmol/L)DNT(min)Hcy(μmol/L)CRP(mg/L)LDL(mmol/L)基线NIHSS预后良好组(n=84)339.10±84.5056.30±7.3011.0(9.6,14.0)1.0(0.3,2.7)2.78(2.4,3.5)3.5(2,5)预后不良组(n=30)314.49±115.4156.43±8.8410.6(9.2,13.0)1.15(0.1,2.6)2.63(2.1,3.5)8.0(7,11)检验值1.2380.07511151187.51122288.5P值0.2180.940.350.6390.374<0.001

2.2 患者溶栓治疗前后NIHSS评分的比较 见表2。预后良好组入院时NIHSS评分明显高于90 d时(P<0.05)。预后不良组入院时NIHSS评分与90 d时差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 患者溶栓治疗前后NIHSS评分的比较[M(Q25,Q75)]组别NIHSS(分)入院时90d检验值P值预后良好组(n=84)3.5(2,5)3.0(1,4)-5.3660.000预后不良组(n=30)8.0(7,11)8.5(6,11)-0.8680.385

2.3 两组溶栓治疗后改善情况的比较 见表3。预后良好组90 d NIHSS评分与入院时NIHSS评分的差值(△NIHSS)与预后不良组的差异无统计学意义(P>0.05)。预后良好组90 d mRS与入院时mRS的差值(△mRS)明显低于预后不良组(P<0.05)。

表3 两组溶栓治疗后改善情况的比较[M(Q25,Q75),分]组别△NIHSS△mRS预后良好组(n84)-1(-2.00,0)1(0,1)预后不良组(n30)0(-2.25,0)3(3,4)检验值(U)11000P值0.2910.000

2.4 多因素Logistic回归分析临床预后不良的危险因素 见表4。将单因素分析中P<0.2的变量代入到Logistic回归分析模型中，结果显示入院时患者存在意识障碍(OR=0.06, 95%CI:0.01～0.40)、责任大血管闭塞(OR=0.14, 95%CI:0.03～0.72)是青年卒中rt-PA静脉溶栓治疗后临床预后不良的独立危险因素，而白细胞计数、2型糖尿病、入院时NIHSS评分、溶栓后出血对青年卒中静脉溶栓后临床预后不良差异无统计学意义(均P>0.05)。

表4 青年卒中静脉溶栓临床预后不良的危险因素回归分析影响因素未校正OR(95%CI)未校正P值校正OR(95%CI)校正P值白细胞计数1.16(0.98～1.36)0.0860.97(0.75～1.26)0.8242型糖尿病2.66(1.05～6.74)0.0391.57(0.36～6.95)0.550意识障碍0.02(0.01～0.08)<0.0010.06(0.01～0.40)0.003入院时NIHSS评分1.52(1.29～1.80)<0.0011.20(0.96～1.51)0.112溶栓后出血0.12(0.02～0.67)0.0150.12(0.01～1.10)0.060责任大血管闭塞0.13(0.04～0.41)0.0010.14(0.03～0.72)0.019

3 讨 论

本研究显示，青年卒中患者在rt-PA静脉溶栓后90 d时预后良好84例(73.7%)，预后不良30例(26.3%)。预后良好组入院时NIHSS评分中位分值为3.5(2,5)分，明显高于90 d时[3.0(1,4)分]，提示rt-PA静脉溶栓是青年卒中有效的治疗手段，可以改善患者的预后，减少致残率及病死率，提高患者的生活质量。比较两组患者△NIHSS结果提示，两组患者rt-PA静脉溶栓后NIHSS评分改善大致相同，差异无统计学意义，考虑预后良好组患者入院时病情相比预后不良组患者较轻，基线NIHSS评分较低所致。而入院时的两组mRS分值差距较大，故静脉溶栓后改善的NIHSS评分还不足以逆转两组患者的90 d预后结果，但△mRS两组相比有显著统计学意义。

目前关于缺血性卒中伴早期意识障碍的研究报道较少，本研究中故将患者发病后存在意识障碍纳入研究，具有一定的创新性。结果研究发现，发病后合并意识障碍是青年卒中rt-PA静脉溶栓治疗后临床预后不良的独立危险因素。脑梗死伴早期意识障碍多与梗死部位有关，前后循环同时梗死存在意识障碍的发生率最高为29.5%，前循环梗死发生率12.4%，后循环梗死最低10.9%[6]。关注青年卒中发病时的意识状态，预测患者预后，可为临床诊疗提供依据。

本研究表明，青年卒中患者责任大血管闭塞是rt-PA静脉溶栓治疗后临床预后不良的独立危险因素，这与国内外研究[7-8]一致。崔颖等[7]研究发现，伴有责任大血管闭塞的急性脑梗死患者rt-PA静脉溶栓后不良预后比例呈明显增加趋势(OR=11.739，95%CI: 2.60～52.99)，提示责任大血管闭塞为静脉溶栓后预后不良的独立危险因素。Ohara等[8]研究显示，责任大血管闭塞是患者预后不良的独立危险因素。考虑可能原因与青年卒中患者大动脉粥样硬化[9]、血流动力学、侧支循环代偿程度等因素相关。

NIHSS评分是卒中中心最常使用的一项包含15项检查项目的评分工具，可由训练有素的神经内科医生在短时间内完成[10]，NIHSS 评分越高表明卒中程度越严重，预后越差[11]。有研究发现，基线NIHSS高评分是青年卒中预后不良的危险因素[12]。本研究预后不良组基线NIHSS评分4～16分，中位分值为8.0(7,11)分，明显高于预后良好组NIHSS评分1～16分，中位分值3.5(2,5)分，差异有统计学意义(P<0.05)，提示基线NIHSS高评分可导致青年卒中预后不良，但本研究多因素Logistic回归未提示基线NIHSS评分是青年卒中溶栓后预后不良的独立预测因子，可能与本研究样本量偏小、NIHSS 评分对于评判后循环及非优势半球侧脑梗死患者病情严重程度存在一定缺陷、不同医师对同一患者的评分存在人为误差等有关。本研究中NIHSS评分均由2名专业的神经内科医师同时评判，仍不能完全排除人为因素，今后的研究应力求进行多中心大样本研究，以获得更加全面的溶栓资料，为临床提供有力的支撑。但无论如何，对青年卒中进行早期NIHSS评分有助于临床医师了解患者病情及预后转归。

此外，有研究[13-15]显示，2型糖尿病和溶栓24 h内脑出血是缺血性卒中静脉溶栓后预后不良的独立危险因素。而本研究并未发现此二者与青年卒中静脉溶栓预后不良有密切关系，可能是研究对象不同而导致相应结果差异。

卒中预后是青年卒中患者的一个重要问题，与老年患者相比，其预期生存期更长，花费的医疗及护理成本更高。本研究表明，发病后合并意识障碍、责任大血管闭塞是影响青年卒中rt-PA静脉溶栓治疗后临床预后不良的独立危险因素。针对处于rt-PA静脉溶栓时间窗内的具有上述危险因素的青年卒中患者，在采用静脉溶栓治疗的同时应充分评估可能发生的预后不良风险，并与患者及家属充分沟通，进而指导临床治疗。