抗GABA B型受体脑炎临床特征及预后分析

纪录，薛青，黄朝阳，林一聪，叶静

近 10 多年自身免疫疾病研究发展迅速，一系列抗神经元细胞表面或者突触蛋白的自身抗体被陆续发现。在发现与认识这些抗体之前，一些病例被诊断为“病毒性脑炎”或“精神疾病”。及时诊断这些自身免疫性脑病，可以及早给予恰当治疗，减少患者残疾，挽救生命。抗GABA B受体(GABABR)脑炎是排列在抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎、抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1)抗体相关脑炎之后的发病率第三的自身免疫性脑炎。自从2010年由Lancaster等[1]首次报道，我国也有陆续报道。本文回顾分析了11例抗GABABR脑炎患者的临床特征、辅助检查、肿瘤相关性、治疗及预后等，为临床诊疗提供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料 本研究收集了2015年1月至2019年3月首都医科大学宣武医院神经内科收治的不明原因的可疑自身免疫性脑炎患者288例。自身免疫性脑炎的诊断根据2017年发布的《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[2]。其中有11例抗GABABR抗体阳性病例，均出现边缘性脑炎(LE)的临床表现且符合《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》中抗GABABR抗体相关脑炎临床特点、实验室检查及诊断要点[2]，诊断为抗GABABR脑炎。11例抗GABABR脑炎患者中，男4例，女7例；年龄50～69岁，平均59.18岁；从症状开始到诊断的中位时间28 d(7～126 d)。

1.2 临床表现

1.2.1 起病形式 11例患者中，9例急性起病，2例亚急性起病。

1.2.2 吸烟情况 4例男性患者中3例有长期吸烟(>20支/d)。

1.2.3 前驱症状 见表1。4例存在前驱症状，表现为发热、咽痛、头晕、呕吐。

1.2.4 主要表现 见表1。11例均出现新发痫性发作;2例出现癫痫持续状态。10例以痫性发作为首发症状;1例以头晕、呕吐为首发症状。10例出现认知功能障碍，主要表现为记忆力减退10例，计算力下降6例，定向力减退6例，理解力下降2例。9例患者出现精神行为异常，表现为幻觉3例，言语混乱7例，焦虑、易激惹6例，攻击行为2例。3例出现不自主运动，表现为口角、肢体抖动、摸索。1例出现小脑功能障碍，表现为行走不稳。2例出现言语障碍。3例出现意识障碍。4例出现睡眠障碍，表现为睡眠增多1例、入睡困难3例。

1.2.5 最初诊断 诊断为癫痫4例;病毒性脑炎4例;自身免疫性脑炎2例;脑梗死1例。

1.2.6 并发症 肺部感染5例，其中1例同时合并泌尿系感染;电解质紊乱4例，其中低钠血症4例同时伴低钾血症1例、低氯血症2例、高氨血症1例、低磷血症1例;低蛋白血症2例;4例患者收入ICU，其中2例出现低通气行气管切开机械通气治疗。

表1 抗GABABR脑炎患者的临床特点患者性别年龄(岁)前驱症状发热痫性发作认知障碍精神症状意识障碍运动障碍/不自主运动睡眠障碍行为异常低通气ICU治疗1女62+-全身强直-阵挛++---+--2男51++全身强直-阵挛++-+-+--3女58-+癫痫持续状态++--++++4女67+-全身强直-阵挛+--++--5男69-+全身强直-阵挛--+--+++6女57++局灶性发作继发全面强直-阵挛性发作+--+----7男51-+局灶性发作继发全面强直-阵挛性发作++--++--8女50--全身强直-阵挛++--+---9男65-+全身强直-阵挛+++--+--10女60--局灶性发作继发全面强直-阵挛性发作+------+11女61-+癫痫持续状态+++-++-+ 注:+有;-无

1.3 CSF及血清实验室检查

1.3.1 CSF检查 所有患者均行CSF检查，压力升高2例(200 mmHg、220 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa);白细胞升高9 例(81.8%)(>8×106/L，范围9×106/L～49×106/L，中位数24×106/L)，蛋白升高3例(>0.45 g/L,范围0.5～0.72 g/L，中位数0.68 g/L)，IgA升高3例(>0.2 mg/dl,范围0.62～1.16 mg/dl，中位数0.68 mg/dl)，其中1例患者同时伴IgM、IgG升高;6例CSF细胞学检查，淋巴细胞增多4例;3例寡克隆区带阳性。

1.3.2 自身免疫性脑炎相关抗体检测 11例患者CSF和血清GABABR抗体均阳性，1例伴血抗Hu抗体阳性(合并肺癌患者)，治疗后复查GABABR抗体4例好转，其中3例CSF或血清自身抗体转阴(1例血清转阴、1例CSF转阴、1例二者均转阴)，1例血液抗体滴度下降。1例抗核抗体颗粒型1∶100，抗RO-52强阳性(),半年后复查血、CSF GABABR抗体均转阴，抗核抗体仍阳性、抗RO-52强阳性，继续风湿免疫科及内分泌科随诊。

1.4 EEG检查 11例患者均做视频EEG检查，4例正常，7例为中度及以上异常，其中3例记录到短暂性癫痫样异常放电。

1.5 影像学检查 11例患者均行头颅MRI检查，其中10例异常，显示不同部位T2WI或Flair高信号，主要累及海马6例、岛叶1例，单侧颞叶2例，枕叶1例，累及延髓、额叶、放射冠、侧脑室三角区多部位1例。5例患者行PET-CT检查，其中2例显示颞叶葡萄糖代谢轻中度减低(其中1例伴双侧海马代谢轻度增高)，1例显示颅内代谢减低。所有患者均行胸部CT检查，其中2例未见明显异常，4例表现为肺结节、占位，5例表现为肺部感染、肺气肿。

1.6 相关肿瘤筛查 见表2。本研究中5例诊断为肿瘤，其中4例经病理证实为小细胞肺癌，1例诊断为胰腺恶性肿瘤。该5例患者中3例患者肿瘤标志物增高(患者3神经元特异性烯醇化酶34.42 ng/ml，患者4肿瘤相关抗原72-4 53.69 U/ml;患者10肿瘤相关抗原72-4 7.66 U/ml，血清骨胶素CYFRA21-1 7.84 ng/ml),同时患者3血抗Hu抗体阳性，其余患者CSF副肿瘤抗体 Hu、Yo、Ri、CV2、Ma2、amphiphysin均阴性。患者10于神经症状出现2个月后穿刺活检诊断为小细胞肺癌，症状出现4个月后诊断为抗GABABR脑炎；患者4在随访的第54个月诊断胰腺恶性肿瘤。所有患者肿瘤症状及诊断均在神经系统症状出现之后。

1.7 治疗与预后 见表2。11例患者在住院期间均接受了一线免疫治疗，从症状出现到开始免疫治疗的平均时间为30 d(19～138 d)，主要采用了一线治疗和长程免疫治疗。一线治疗包括糖皮质激素治疗(甲泼尼龙500～1 000 mg/d或地塞米松20 mg/d静脉滴注)、丙种球蛋白[0.4 g/(kg·d)静脉滴注，连续5 d]、血浆置换。长程免疫治疗包括吗替麦考酚酯(0.25 g×2次/d)。10例患者接受了抗癫痫药物治疗(主要为丙戊酸钠、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥等)，7例接受了精神药物(氯硝西泮、奥氮平等)治疗，同时根据病情给与抗病毒、抗感染、对症支持治疗等。出院后门诊复查及电话随访，随访中位时间15个月(1～60个月)。在末次随访时8例患者显示神经功能明显改善，预后良好(mRS 0～2分)，其中完全恢复1例，偶有痫性发作1例，6例仅有计算力、记忆力轻微减退，所有伴有精神行为异常者均未遗留明显相关症状；1例肺癌患者神经功能部分改善(mRS 4分)，遗留嗜睡，明显认知功能障碍，预后不良；2例患者分别于脑炎确诊半年、13个月时因肺癌并发症死亡。

表2 11例患者的相关肿瘤筛查、治疗和预后患者诊断肿瘤免疫疗法肿瘤治疗抗癫痫治疗其他治疗随访(月)mRS(分)在院时出院时预后1-类固醇、丙种球蛋白-+精神类3322(良好)2-类固醇-+精神类、抗病毒1432(良好)3小细胞肺癌类固醇化疗+抗病毒、抗感染60432(良好)4胰腺恶性肿瘤类固醇---56422(良好)5小细胞肺癌类固醇、血浆置换-+精神类、抗病毒、抗感染2054死亡6-类固醇-+精神类8431(良好)7-类固醇-+精神类16432(良好)8-类固醇-+-9430(良好)9-类固醇-+精神类、抗病毒、抗感染15542(良好)10小细胞肺癌丙种球蛋白化疗放疗+精神类653死亡11小细胞肺癌丙种球蛋白、类固醇、吗替麦考酚酯化疗+抗感染21544(不良) 注:+有,-无

2 讨 论

本研究在288例不明原因的脑炎患者中，收集到了11例(3.82%)抗GABABR抗体阳性病例，这与既往多数学者研究[1,3]中抗GABABR抗体阳性比例2.78%～3.66%相当。本研究中11例患者中男女比例为4∶7，女性占病例总数的63.6%，比例偏高，与一项对17例美国患者的研究[4]中显示女性占64.5%的结果一致。另外，还有2篇报道[3,5]显示轻微的男性比例偏高，分别占63.2%和62.8%。本研究患者平均年龄59.18岁(50～69岁)，与既往报道接近，说明抗GABABR脑炎发病年龄较大。

抗GABABR脑炎是自身免疫性脑炎中相对少见的一种类型。GABABR是一种G蛋白偶联受体，已知在抑制神经或痫性发作中发挥作用，广泛分布于海马，丘脑和小脑，主要通过抑制突触前钙通道引起神经元放电活动的抑制[6]。GABABR缺陷动物模型会出现严重的癫痫和记忆、学习和行为障碍[7]。抗GABABR脑炎以痫性发作、认知障碍、记忆力障碍、精神症状和意识障碍为主要表现。多项研究[1,5,8]表明这种疾病的患者以新发难治性癫痫和癫痫持续状态为特征性表现。本研究的病例以痫性发作为主要首发症状(90.9%)，2例发作频繁和2例癫痫持续状态患者因难以控制收入ICU，重者需呼吸机辅助通气治疗。本研究中10例(90.9%)出现认知功能障碍，主要表现为记忆力减退、计算力、定向力减退。Kim等[9]关于脑脱氧葡萄糖-PET的研究中显示，上述表现与边缘系统受损及具有代谢亢进活性相关。本研究中MRI、PET-CT检查及EEG主要表现为边缘系统、颞叶受累，与文献[9-10]报道一致。小脑功能障碍1例，表现为行走不稳。越来越多的步态共济失调和步态不稳定症状被报道，考虑与GABABR在小脑中高密度表达有关[11]。8例(72.3%)精神行为异常，主要包括幻觉、言语混乱、攻击行为等，对于新出现的急性精神症状者需要做自身免疫抗体检测。

据先前研究[1,10]，在抗GABABR脑炎患者中，约有一半伴有小细胞肺癌，合并其他肿瘤包括神经内分泌肿瘤、胸腺小细胞癌、黑色素瘤等[12]。本研究中5例(45.5%)被诊断为肿瘤，4例小细胞肺癌患者中1例血Hu抗体阳性。Guan等[8]的研究系列中显示，所有4例抗Hu抗体患者都有潜在的肺癌，边缘性脑炎尤其伴抗Hu抗体的患者有必要测试抗GABABR抗体和进行肿瘤筛查。本研究中60%的肿瘤患者存在肿瘤标志物升高，其中1例最终在随访的第54个月诊断胰腺恶性肿瘤(之前未见相关报道)。有学者[13]认为，如果肿瘤筛查结果最初为阴性，则在3～6个月后再进行筛查，其后每6个月进行一次筛查，持续4年；长期随访筛查肿瘤对患者有益。所以，自身免疫性脑炎患者即使神经症状恢复，仍建议定期筛查肺癌和内分泌肿瘤，初筛肿瘤阴性患者需要多久肿瘤筛查更有意义，值得进一步探讨。

本研究患者CSF白细胞升高占81.8%，部分患者蛋白及IgA升高，细胞学显示存在淋巴细胞增多，寡克隆区带阳性，提示非特异性CSF改变。近年来CSF可以是非炎症的逐渐被认识，CSF细胞增多经常作为经验性治疗疑似自身免疫性神经疾病的依据。最近还有研究[14]显示具有靶向细胞表面蛋白的抗体的患者通常可以具有非炎性CSF。本研究中1例患者出院随访半年血清抗核抗体、抗RO-52持续强阳性,说明与自身免疫性疾病有关。

关于抗GABABR脑炎治疗，大多数国内外专家主张使用免疫疗法。糖皮质激素、静脉免疫球蛋白、血浆置换为一线疗法;二线疗法如利妥昔单抗和环磷酰胺一般用于治疗难治性病例;长程免疫治疗药物包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例[15-16]。在对症治疗方面，自身免疫性脑炎患者通常对抗癫痫治疗及抗精神病药物不敏感，癫痫与精神症状控制主要取决于免疫治疗效果。目前国内外共识未能明确推荐药物对症治疗方案[16]。2015年Nosadini等[17]在文献中报道如果在疾病早期接受免疫治疗，其预后比未接受免疫治疗的患者更好，Mckay等[5]也研究总结94例患者证实，经积极免疫治疗预后良好，单独使用皮质类固醇治疗的患者与单独使用免疫球蛋白治疗的患者表现出更好的治疗效果。本研究中患者从症状出现到开始免疫治疗的中位时间为30 d(16～138 d)，均在诊断后立即行积极的一线免疫治疗(患者11同时长程免疫治疗)，随访1～60个月，多数预后良好。由于目前患者数量少，仍无法得出不同免疫抑制剂或联合治疗优越性的明确结论，需进一步经验积累。有学者[9,18]提出，建议怀疑或确诊为抗GABABR脑炎的成年患者筛查胸部CT。胸部CT与PET可提示肺部恶性肿瘤，如果发现肿瘤，进行适当的肿瘤治疗。本研究所有患者均进行了胸部CT筛查，并对CT怀疑肿瘤病例进一步完善了全身PET扫描、病理组织学检查，4例确诊为小细胞肺癌。行激素联合其他免疫或肿瘤治疗，其中患者5行类固醇后血浆置换治疗，死于呼吸衰竭;患者10行丙种球蛋白联合患者化疗、放疗，死于发射性肺炎;患者11行类固醇、吗替麦考酚酯口服及化疗，预后不良;仅1例(1/4)预后良好。Höftberger等[10]研究表明，抗GABABR脑炎与小细胞肺癌的关联表明预后不良。有报道[19]小细胞肺癌患者的五年存活率低于10%。尽管如此，免疫抑制治疗可以使抗GABABR脑炎引起的症状得到改善，应及早启用。合并肿瘤患者同时抗肿瘤治疗，可以改善预后[9]。