胆宁片治疗非酒精性脂肪性肝病临床疗效的系统评价Δ

丁春梅，王卓媛，白换换，侯立新，苟小军，徐美玲

(1.上海市浦东新区迎博社区卫生服务中心全科医学科，上海 200125； 2.陕西中医药大学药学院，陕西 咸阳 712046； 3.上海市宝山区中西医结合医院中心实验室,上海201999； 4.重庆市急救医疗中心，重庆大学附属中心医院药剂科，重庆 400014)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指肝脏中存在大量脂质堆积而引发应激反应的代谢性综合征[1]。NAFLD的基本病理生物学是氧化应激和脂质过氧化，氧化应激具有良性过程，而脂质过氧化则倾向于发展为晚期纤维化甚至肝硬化。由于NAFLD有发展为肝硬化和肝癌的风险，而在我国，每年约有383 000人死于肝癌，占全世界死于肝癌总人数的51%，因此，NAFLD是我国最大的慢性肝病[2]。近年来，由于人们生活方式的改变，NAFLD的发病率急剧升高。NAFLD是一种多系统疾病，会影响肝外器官和调节途径，会增加2型糖尿病、心血管疾病和慢性肾脏病的发生风险，并且与肝硬化、肝癌以及其他与肝相关的重大并发症相关。NAFLD发病机制复杂，目前缺乏理想的治疗药物，因此，部分研究人员开始着重关注于传统中医药。胆宁片被证明具有抗炎和抗结石的特性，并且可以改善肝脂肪变性从而保护肝脏和胆囊免受伤害，已被广泛应用于慢性胆囊炎、胆固醇结石等胆道疾病的治疗中，其抗肝脏脂肪变性的作用为治疗脂肪肝提供了一种良好的选择[3-4]。本研究对近年来胆宁片治疗NAFLD的相关文献进行荟萃分析(Meta分析)，以期为NAFLD的预防与治疗提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：(1)研究对象，符合中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组所制订的《中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》[5]中NAFLD的诊断标准。(2)研究类型，依据Cochrane协作工作手册提供的标准纳入随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。(3)干预措施，基线数据完整，至少设置两组，研究组患者以胆宁片联合西药进行治疗，对照组患者单独使用西药治疗。(4)结局指标，以药物治疗总有效率、肝功能指标[丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)]和血脂指标[甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)]为主要指标。(5)语种限定为中文和英文。

1.1.2 排除标准:(1)非RCT。(2)样本量小或重复发表的文献。(3)不相关或者动物实验的文献。

1.2 文献检索策略

数据库选择：PubMed、Cochrane图书馆、中国知网、万方数据库和维普数据库。中文检索词：“胆宁片”“非酒精性脂肪肝”；英文检索词：“Danning tablet”“Non-alcoholic fatty liver disease”。检索方法：主题词和自由词组合。搜索条目：标题、摘要和关键字。发布时间：从数据库建立至2020年11月。

1.3 文献筛选与资料提取

搜索结果从原始数据库导入EndNote软件。2名评估员将根据纳入标准独立评估检索得到的文献研究资格；对标题和摘要进行审查，排除明显不适当的文献，以进行初步研究；阅读文献全文，进一步评估研究内容。2名评估员进行交叉检查；如遇分歧，通过协商解决，或由第3名评估员决定。

1.4 文献质量评价

根据《Cochrane干预系统评价手册》(5.1.0版)对RCT的方法学质量进行评估。包括以下条目：随机顺序生成；分配隐藏；参与者和人员是否实施盲法；结果评估的盲法；不完整的结果数据；选择性的结果报告；其他偏倚。采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)从病例选择、可比性、结局事件评估及随访完整性等方面对纳入文献进行质量评价，评分≥6分认为文献质量较好，纳入分析，≥7分为高质量文献。

1.5 统计学方法

使用Cochrane Collaboration提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析，通过I2检验和Cochrane统计量的卡方检验计算统计学异质性。当使用不同的量表时，连续结果表示为具有95%置信区间(CI)的平均偏差(MD)或标准化平均偏差(SMD)。如各研究间不具有统计学异质性(P<0.05，I2<50%)，使用固定效应模型进行合并分析；反之，则采用随机效应模型，并进行敏感性分析。应用Stata 15.0的线性回归检测发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

为确定潜在的合格研究，根据检索策略，对从各数据库中检索到的236篇文献进行筛选；阅读纳入文献的题目以及摘要，剔除不符合标准的226篇文献，最终纳入10篇RCT文献，见图1。

图1 文献筛选流程与结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献的基本特征

在纳入的10篇RCT文献[6-15]中，纳入895例符合标准的NAFLD病患，研究组449例、对照组446例。纳入研究的研究组采用了胆宁片与西药结合治疗，对照组采用单一西药常规治疗，见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.3 纳入文献的质量评价

纳入的10文献中，有3篇采用随机数字表法分组，1篇根据入院序号奇偶分组，1篇采用随机区间设计，3篇提及“随机”分组，2篇不清楚；所有文献均未提及分配隐藏以及盲法。纳入文献的质量评价见表2。

表2 纳入文献的质量评价Tab 2 Quality evaluation of included literature

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率：9篇文献[6-8，10-15]报告了总有效率，因异质性分析呈现出各研究结果之间存在较高异质性，因此使用随机效应模型，Meta分析结果显示，OR=6.07，95%CI=3.63～10.15，Z=6.89，I2=0%，组间差异具有统计学意义(P<0.000 01)，表明胆宁片与一种西药联合治疗NAFLD的总有效率明显优于单独使用西药治疗，见图2。

图2 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 2 Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

2.4.2 ALT：10篇文献[6-15]报告了ALT，因异质性分析呈现出各研究结果之间存在较高异质性，因此使用随机效应模型进行分析。探究其异质性的来源，发现异质性来源于文献[9]、文献[13]和文献[15]，剔除上述3篇文献后，Meta分析结果显示，MD=-8.38，95%CI=-9.56～-7.21，Z=13.98，I2=11%<50%，异质性降低，使用固定效应模型合并效应量，组间差异具有统计学意义(P<0.000 01)，表明胆宁片与一种西药联合治疗NAFLD在降低ALT方面的效果明显优于单独使用西药治疗，见图3。

图3 两组患者ALT水平比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis of comparison of ALT between two groups

2.4.3 AST：7篇文献[6-11，14]报告了AST，因异质性分析呈现出各研究结果之间无异质性，因此使用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，MD=-9.77，95%CI=-10.93～-8.61，Z=16.51，I2=0%，组间差异具有统计学意义(P<0.000 01)，表明胆宁片与一种西药联合治疗NAFLD在降低AST方面的效果明显优于单独使用西药治疗，见图4。

图4 两组患者AST水平比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of ASTbetween two groups

2.4.4 TG：9篇文献[6-13，15]报告了TG，因异质性分析呈现出各研究结果之间有较高异质性，因此使用随机效应模型进行分析。探究异质性的来源，发现异质性来源于文献[10]和文献[12]，剔除上述2篇文献后，Meta分析结果显示，MD=-0.48，95%CI=-0.53～-0.43，Z=19.30，I2=45%<50%，异质性降低，使用固定效应模型合并效应量，组间差异具有统计学意义(P<0.000 01)，表明胆宁片与一种西药联合治疗NAFLD在降低TG方面的效果明显优于单独使用西药治疗，见图5。

图5 两组患者TG水平比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of TGbetween two groups

2.4.5 TC：9篇文献[6-13，15]报告了TC，因异质性分析呈现出各研究结果之间无异质性，因此使用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，MD=-0.73，95%CI=-0.81～-0.65，Z=17.71，I2=1%，组间差异具有统计学意义(P<0.000 01)，表明胆宁片与一种西药联合治疗NAFLD在降低TC方面的效果明显优于单独使用西药治疗，见图6。

图6 两组患者TC水平比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of TCbetween two groups

2.4.6 发表偏倚评估：对所有纳入的研究作线性回归图，结果显示，药物治疗的总有效率分布在线性回归线上，表明不存在发表偏倚，见图7。

图7 纳入研究的发表偏倚分析Fig 7 Bias analysis of included literature

3 讨论

随着生活水平的提高，高热量和高脂肪的饮食习惯越来越普遍。人们摄入过多的能量，且大多数人忽略了锻炼。随着时间的流逝，易滋生湿热、痰浊，湿热痰液会阻塞血液。同时，现代生活的节奏在加快，人们工作和生活压力过高，长期的情志不畅，木失条达，疏泄不利，气机郁结，日久则肝络阻塞，很容易引起NAFLD。世界范围内，NAFLD的发病率迅速升高，与年龄和代谢综合征密切相关，NAFLD已成为当今医学界面临的新挑战以及负担[16-17]。NAFLD通常是一种进行性疾病，可能与如肝硬化、肝细胞癌等重大并发症相关，因此，必须更加重视NAFLD的早期诊断和治疗。西医治疗NAFLD以合理饮食、控制体重、适当运动为主，加强健康教育，控制饮食和每日热量摄入，减少高糖和高脂肪食物的摄入，增加膳食纤维，改善不健康的生活方式，并加强体育锻炼，可对NAFLD起到预防以及改善的作用。部分患者有效控制腹围、体重后，NAFLD往往可得到好转，但容易反复；另外，相当一部分患者患有高脂血症，单纯控制体重的方法无效，加用他汀类调节血脂药又容易引起新的肝功能损伤[17-18]。中医药尤其是复方中药制剂成分众多，可表达多层次、多环节的综合性调节以及独特的理论体系的特点，其在一定程度上与NAFLD的复杂发病机制相吻合，为NAFLD提供了新的治疗方法，且中药治疗NAFLD具有副作用少、前景广阔的特点[19-20]。有研究人员发现，大多数NAFLD患者通常出现脾虚和痰湿之症，其主要临床表现为胁痛、舌苔黄腻和粪便黏稠，根据中医理论将其称为湿热蕴结。胆宁片由中药大黄、虎杖、青皮、陈皮、白茅根、郁金和山楂组成，具有清热通下、疏肝利胆的作用，高剂量的胆宁片可以抑制胆汁流量变化，降低血清ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶以及血脂TC、TG水平；中剂量胆宁片通过逆转部分生化参数和组织病理学变化，对胆汁淤积性肝损伤具有部分保护作用；但低剂量胆宁片对胆汁淤积性肝损伤没有任何保护作用。胆宁片可通过调节肝、肾转运蛋白和肝代谢酶的表达来促进胆汁酸和胆红素的清除，其在临床上应用广泛。因此，本研究通过Meta分析评价胆宁片联合西药治疗NAFLD的有效性和安全性。

本次Meta分析尚存在一定的局限性：(1)当前胆宁片主要在我国应用，缺乏我国以外其他地区的相关研究。(2)本Meta分析仅纳入10项研究，且研究样本量较少，缺乏高质量RCT数据，需要进一步获得更多的临床数据进行分析，以得出更稳定的结论。(3)纳入文献中未提及服药后的不良反应以及随访时间，可能会引起偏倚。

综上所述，胆宁片与西药联合治疗NAFLD的综合疗效优于单独使用西药治疗，在降低ALT、AST、TG和TC水平方面效果显著，胆宁片有助于更好地改善肝功能，缓解临床症状，且无严重不良反应，为中医药治疗NAFLD提供了理论基础，对临床用药有一定的指导意义。但是，胆宁片治疗NAFLD的作用机制仍不清楚，需要进一步研究。