头孢噻肟钠舒巴坦钠联合阿奇霉素与莫西沙星治疗社区获得性肺炎的疗效及经济性对比研究Δ

揭 琼，万 盟，朱余兵

(南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)药学部，江苏 南京 210006)

社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)是指在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁，即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后潜伏期内发病的肺炎[1-2]。尽管对CAP的管理有所改善，但其依然有较高的发病率和死亡率，并极大地消耗了卫生、社会和经济资源[3-4]。CAP经验性治疗宜选用对常见细菌和非典型病原体均有效的药物，其中β-内酰胺类药物联合阿奇霉素，或单用呼吸喹诺酮类药物是CAP经验性治疗的常用抗感染方案[5-8]。在保障临床疗效的前题下，降低医疗成本，寻找最佳效益比是目前临床上需要解决的问题[9-10]。本研究结合南京医科大学附属南京医院(以下简称“我院”)药物品种及用药情况，对头孢噻肟钠舒巴坦钠联合阿奇霉素与莫西沙星治疗CAP的疗效进行比较，同时采用成本-效果分析和最小成本法对两种方案进行系统的药物经济学评价，以期为患者提供性价比较高的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用前瞻性研究方法，选取2019年1—6月我院收治的CAP住院患者作为研究对象。纳入标准：(1)第一诊断为CAP[2]并需要住院治疗的患者；(2)年龄>18岁，性别不限；(3)医师处方头孢噻肟钠舒巴坦钠联合阿奇霉素治疗或莫西沙星治疗。排除标准：(1)对氟喹诺酮类或头孢菌素类药物过敏者；(2)确诊或怀疑为病毒性肺炎、吸入性肺炎者；(3)有癫痫病史、重症肌无力或其他中枢神经系统疾病者；(4)有严重血液系统疾病、肿瘤等恶性疾病者；(5)由于合并用药而有严重药物相互作用危险性者；(6)妊娠期或哺乳期妇女。

将采用头孢噻肟钠舒巴坦钠联合阿奇霉素治疗者作为观察组(n=68)，将采用莫西沙星治疗者作为对照组(n=82)。两组患者基线特征比较，对性别、是否吸烟、是否饮酒、是否有慢性疾病、近7 d内是否使用过抗菌药物以及医保类型等资料采用χ2检验，对年龄等定量资料采用t检验，2种检验均为双侧检验，α为0.05。结果显示，两组患者性别、是否吸烟、近7 d内是否使用过抗菌药物以及医保类型的差异均无统计学意义(P>0.05)，但两组患者在年龄、是否饮酒以及是否有慢性疾病方面的差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者的基线特征比较[例(%)]Tab 1 Comparison of baseline characteristics between two groups [cases (%)]

1.2 方法

观察组患者采用注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠[规格：1.5 g(头孢噻肟1.0 g和舒巴坦0.5 g)]静脉滴注，4.5 g、1日2次或3 g、1日3次；联合注射用阿奇霉素(规格:按阿奇霉素计0.25 g)静脉滴注，0.5 g，1日1次，用药时间>3 d。对照组患者采用盐酸莫西沙星注射液[规格:20 ml∶0.4 g(以莫西沙星计)]0.4 g，1日1次，静脉滴注，用药时间>3 d。两组患者在给予头孢噻肟钠舒巴坦钠联合阿奇霉素或莫西沙星治疗的同时，临床医师根据实际需要进行补液，调节水、电解质平衡以及营养支持等辅助治疗。在头孢噻肟钠舒巴坦钠联合阿奇霉素方案或莫西沙星方案治疗结束后，对两组患者进行疗效评定。

1.3 观察指标

(1)治疗效果。(2)不良反应：收集患者用药期间发生的与研究药物相关的不良反应。(3)经济性。

1.4 疗效评定标准

以临床有效率作为临床疗效评价标准。(1)临床有效：住院患者在治疗方案治疗结束后进行访视时，入选时的症状、体征均已消失或完全恢复正常或恢复到感染前状态，且影像学和实验室检查等非微生物学指标均已恢复正常；另外，如果患者明显好转(入组时存在的有关肺炎的所有症状/体征/实验室检查异常等均改善)，但仍可观察到一些临床症状/体征/实验室检查异常，或仍存在的一些胸部X线检查或CT扫描的异常，但不需要继续使用针对肺炎的其他抗菌药物，也可判断为临床有效。(2)临床无效：患者在治疗结束后访视时入选时的症状、体征持续或不完全消失或恶化；或者出现了这一疾病的新的症状或体征和(或)使用了其他针对这一疾病的抗菌治疗药物。临床有效率(%)=临床有效病例数/总病例数×100%。

1.5 经济性分析

1.5.1 评价方法：药物经济学评价方法有成本-效果分析、成本-效用分析、最小成本分析及成本-效益分析4种方法[11-12]。本研究拟选用成本-效果分析和最小成本法。

1.5.2 成本的确定：药物经济学评价中成本信息主要包括直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本。本研究中，直接非医疗成本和间接成本的收集困难且差异相对较小，暂忽略不计，只收集直接医疗成本。直接医疗成本从住院患者住院费用账单明细中获得，主要包括药物成本(西药费+中成药)、治疗诊察成本(治疗费如静脉输液+诊察费)、检查化验成本(检查费如心电图+化验费如血常规+CT费)、住院成本(材料费如真空采血管+床位费+护理费如二级护理+伙食费+输氧费+手术费等)。总成本=药物成本+治疗诊察费成本+检查化验成本+住院成本。由于本研究病程较短，本研究也不考虑贴现问题。

1.5.3 敏感性分析：药物经济学评价常由于数据的收集和研究假定等存在不确定性，拟对研究中的不确定性因素进行识别，并采用单因素敏感性分析对各不确定性参数在其可能变化范围内分别进行敏感性分析，验证基础分析的稳健性。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效和住院时间比较

(1)临床疗效方面，观察组临床有效病例数为62例，有效率为91.2%(62/68)，无效率为8.8%(6/68)；对照组临床有效病例数为75例，有效率为91.5%(75/82)，无效率为8.5%(7/82)。两组患者有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。(2)住院时间方面，观察组患者的住院时间为8～10 d，中位时间为9 d；对照组患者的住院时间为6～8 d，中位时间为7 d。两组患者住院时间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。(3)两组患者基线特征部分有显著性差异，采用Logistic多元回归模型分析治疗组别、性别、年龄、是否吸烟、是否饮酒、是否有慢性疾病和近7 d内是否使用过抗菌药物对临床效果的影响。结果显示，在临床效果方面，上述影响因素无显著性差异(P>0.05)，见表2。

表2 多因素分析临床疗效的影响因素(Logistic多元回归模型)Tab 2 Multivariate analysis of influencing factors of clinical efficacy (Logistic multiple regression model)

2.2 不良反应

观察组患者发生不良反应11例，其中5例为用药后出现胃肠道反应，3例为用药后氨基转移酶升高，2例为输注时出现静脉炎，1例为用药后肌酐升高，不良反应发生率为16.2%。对照组患者发生不良反应4例，1例为用药后出现四肢麻木，1例为用药后出现头昏，1例为夜间出现谵妄，1例为输注时出现局部皮肤疼痛，不良反应发生率为4.9%。两组患者不良反应发生率比较，差异有统计学意义(P=0.022)。

2.3 成本

观察组方案的总成本为13 608.76元，对照组为8 399.53元，对照组方案的成本显著低于观察组，对总成本进行分布检验，不服从正态分布，故采用非参数检验即秩和检验，结果显示，两组的差异有统计学意义 (P<0.05)，见表3。

表3 两组方案的各类成本比较(元)Tab 3 Comparison of various types of costs between two groups (yuan)

2.4 经济性分析

根据“2.1”结果，两组患者有效率的差异无统计学意义(P>0.05)。故选用最小成本法进行经济性评价，直接比较两组方案的总成本，根据“2.3”结果，对照组方案的成本显著低于观察组，即对照组更经济。

2.5 敏感性分析

为验证基础分析结果的稳健性，本研究对药物成本、治疗诊察成本、检查化验成本和住院成本4个成本关键参数进行单因素敏感性分析并绘制了旋风图，结果见图1。各参数的变化范围为入组患者费用清单的最小值至最大值，各参数变化范围取值见表4。

图1 敏感性分析旋风图Fig 1 Sensitivity analysis of cyclone charts

表4 各类变量变化范围(元)Tab 4 Variation range of various variables (yuan)

由图1可知，对照组方案药物成本的变动对分析结果增量成本-效果比的影响最大，其次为观察组方案检查化验成本，而观察组方案治疗诊察成本的变动对结果的影响最小。各参数变动的结果与基础分析结果基本一致，即对照组方案为优势方案。敏感性分析结果与基础分析结果基本一致，说明基础分析结果较为稳健。

3 讨论

β-内酰胺类药物联合大环内酯类药物方案与单用呼吸喹诺酮类药物方案治疗CAP均具有较好的临床效果，也相对较安全[13-16]。本研究结果显示，头孢噻肟舒巴坦联合阿奇霉素方案与莫西沙星方案的疗效相当，临床有效率均>90%；安全性方面，可能由于观察组方案中联合使用大环内酯类药物阿奇霉素，患者出现胃肠道反应相对较多，这可能也是影响临床选择用药方案的因素之一[17]；但在经济性方面，最小成本法直接比较两组方案的总成本，本研究中两组方案的总成本包括了药物成本、治疗诊察成本、检查化验成本和住院成本4个部分，对照组方案的总成本显著低于观察组方案，可能与观察组患者的住院时间显著长于对照组有关，表明莫西沙星方案治疗CAP更具有经济性。由于药物经济学评价常存在很多不确定因素[18-20]，而不确定因素会影响评价结果的信度及效度，故本研究同时采用了单因素敏感性分析方法对基础分析结果进行了验证，其验证结果与基础分析结果基本一致，因此，本研究的基础分析结果考虑较为稳健。

此外，本研究采用的研究方法为观察性研究法，非随机对照研究，但较为完整地收集了患者疾病、治疗和成本等相关信息，提高了一定的外部效应。由于研究方法本身的属性，不干预临床治疗方案的选择，故在两组CAP患者病例数收集上可能存在一定的差距，在患者特征上如性别、是否患有慢性疾病、年龄和是否吸烟饮酒等方面也可能会存在一定的差异，本研究采用统计学方法控制上述混杂因素，但仍需后续研究中扩大样本量进一步比较两组方案。

在药物种类繁多的情况下，应用药物经济学对不同方案较全面系统地比较及筛选，对卫生医药资源合理分配及临床决策具有积极意义。

综上所述，头孢噻肟钠舒巴坦钠联合阿奇霉素方案与莫西沙星方案在治疗CAP方面的疗效相当，但莫西沙星更经济。本研究结果可为临床药物选择提供一定的参考。