多西他赛联合卡铂治疗对卵巢癌患者机体免疫状态及血流参数的影响

罗蕙雨 张翠娟 林金凤

广东省阳江市人民医院妇科，广东阳江 529500

卵巢癌属于妇科常见的恶性肿瘤之一，位居女性肿瘤发病率第三位，而且发病率和死亡率呈现递增的趋势，早期患者不出现明显的临床体征，因此多数患者就诊时已处于中晚期，失去了手术根治的机会，对患者生命安全和身心健康产生严重的影响[1]。目前化学药物治疗是中晚期卵巢癌主要的治疗方法，铂类药物是临床常用化疗药物，卡铂属于第二代抗肿瘤铂类药物，通过水解可以获得与顺铂相同的结构，同DNA形成复合物在多种恶性肿瘤中广泛应用，多西他赛属于临床常用的化疗药物，可以干扰细胞有丝分裂，通过抑制微管网络发挥抗肿瘤作用[2]。为了合理选择化疗方案应用在卵巢癌患者中，本研究选取于广东省阳江市人民医院治疗的68 例晚期卵巢癌患者作为研究对象，探讨多西他赛联合卡铂方案与紫杉醇联合顺铂方案应用在卵巢癌中的效果，以期为临床提供指导和依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月～2020年1月于广东省阳江市人民医院治疗的68 例晚期卵巢癌患者作为研究对象，根据治疗方案不同将其分为观察组（35 例）与对照组（33 例）。纳入标准：①患者均经病理学确诊为卵巢癌；②临床分期Ⅲ～Ⅳ期；③预计生存时间＞3 个月；④卡氏评分＞70 分；⑤临床随访资料保存完整。排除标准：①伴有心、肝、肺、肾等其他脏器疾病者；②合并有其他恶性肿瘤者；③复发患者。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 两组患者一般资料的比较（±s）

表1 两组患者一般资料的比较（±s）

组别 例数年龄（岁）体重指数（kg/m2）卡氏评分（分）病理类型[n（%）]浆液性腺癌 黏液性腺癌 其他临床分期[n（%）]Ⅲ期 Ⅳ期观察组对照组t/χ2 值P 值35 33 53.30±8.21 51.79±9.50 1.130 0.260 22.41±3.06 22.15±2.97 0.574 0.567 81.12±7.54 82.05±7.90 0.801 0.424 18（51.43）17（51.52）12（34.29）12（36.36）0.081 0.960 5（14.29）4（12.12）25（71.43）21（63.64）10（28.57）12（36.36）0.471 0.492

1.2 方法

两组患者于化疗前1 d 口服地塞米松（广东华南药业集团有限公司；生产批号：20180321）7.5 mg，每12 小时1 次，化疗期间给予昂丹司琼止吐治疗。

观察组患者给予多西他赛（河南省国药医药集团有限公司；生产批号：20180218）联合卡铂（意大利Corden Pharma Latina S.P.A；生产批号：20180412）治疗，多西他赛用量：75 mg/m2，静脉滴注，时长1 h，d 1；卡铂用量：80 mg/m2，静脉滴注，时长1 h，d 2。每21 天为1 个化疗周期，休息1 周后进行下1 周期化疗，连续治疗2～3 个周期。

对照组：给予紫杉醇（百时美施贵宝，药品批号：20180418）联合顺铂（云南个旧生物药业有限公司，药品批号：20180512）治疗，紫杉醇用量：135～175 mg/m2+生理盐水500 mL 静脉滴注，滴注时间3 h/次，d 1；间隔1 h 给予顺铂75 mg/m2+生理盐水500 mL 静脉滴注，滴注时间3 h/次，d 2。每21 天为1个化疗周期，休息1 周后进行下1 周期化疗，连续治疗2～3 个周期。

1.3 观察指标及评价标准

对两组患者治疗后的情况采取电话、门诊复查、家访等形式进行随访，详细记录患者病情，将检查结果录入计算机后进行分析。比较两组患者的疗效、免疫指标、血流参数、中位生存时间及不良反应。

①疗效。完全缓解（CR）：病灶消失超过4 周；部分缓解（PR）：病灶最大直径之和较治疗前减少≥30%，且超过4 周；疾病稳定（SD）：病灶最大直径之和较治疗前减少未达到PR，或增大未达到疾病进展（PD）；PD：病灶最大直径之和增加＞20%或发现新病灶[3]。②免疫指标。取肝素抗凝血2 mL，对淋巴细胞进行分离，制作成细胞悬液图片，采用碱性磷酸酶-抗碱性磷酸酶法 （alkaline phosphatase anti alkaline phosphatase-alkaline phosphatase anti-alkaline phosphatase，APAAP） 进行免疫细胞化学标记测定T 淋巴细胞亚群变化情况。③血流参数。采用Phi1ips IU22彩色多普勒超声诊断仪对患者进行血流检测，包括动脉收缩期最大流速（PSV），血管阻力指数（RI）、搏动指数（PI）。④不良反应。包括白细胞下降、血小板降低、恶心呕吐、脱发、肝肾功能受损。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，两组间比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效的比较

两组患者的疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患者疗效的比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后免疫指标的比较

治疗前，两组患者的CD3+、CD4+、CD8+比较，差异无统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组患者的CD3+、CD4+均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的CD3+、CD4+高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后免疫指标的比较（%，±s）

表3 两组患者治疗前后免疫指标的比较（%，±s）

组别 CD3+ CD4+ CD8+观察组（n=35）治疗前治疗后t 值P 值对照组（n=33）治疗前治疗后t 值P 值56.41±3.22 70.49±5.12 13.772 0.000 30.15±4.06 45.89±4.24 15.863 0.000 24.64±2.94 25.51±3.11 1.203 0.233 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值54.57±4.50 62.55±6.03 6.093 0.000 1.948 0.056 5.865 0.000 29.87±3.57 35.10±5.16 4.788 0.000 0.301 0.764 9.444 0.000 25.03±3.10 26.00±2.97 1.298 0.199 0.532 0.596 0.664 0.509

2.3 两组患者治疗前后卵巢血流参数的比较

治疗前，两组患者的PSV、RI 和PI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的PSV 低于治疗前，RI 和PI 高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的PSV 低于对照组，RI、PI高于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者治疗前后卵巢血流参数的比较（±s）

表4 两组患者治疗前后卵巢血流参数的比较（±s）

组别 PSV（cm/s） RI PI观察组（n=35）治疗前治疗后t 值P 值对照组（n=33）治疗前治疗后t 值P 值25.51±2.30 15.51±2.03 19.285 0.000 0.35±0.08 0.78±0.10 19.865 0.000 0.60±0.08 1.40±0.10 36.957 0.000 t 治疗前组间比较值P 治疗前组间比较值t 治疗后组间比较值P 治疗后组间比较值26.07±3.11 17.80±2.08 12.698 0.000 0.848 0.400 4.594 0.000 0.36±0.09 0.70±0.12 13.021 0.000 0.485 0.629 2.993 0.004 0.58±0.09 1.28±0.12 26.808 0.000 0.970 0.336 4.490 0.000

2.4 两组患者中位生存时间的比较

观察组和对照组患者的中位生存时间分别为20个月（95%CI：18.51～21.49）和20 个月（95%CI：17.99～21.01），两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.129，P=0.719＞0.05）（图1，见封三）。

2.5 两组患者不良反应发生率的比较

两组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表5）。

表5 两组患者不良反应发生率的比较[n（%）]

3 讨论

卵巢癌近年来发病明显升高，随着病情进展容易合并腹腔积液造成患者预后变差，危及患者生命安全，即使通过积极的治疗也容易复发，因此临床卵巢癌生存率相对较低[4]。有报道指出卵巢癌的分期对患者预后产生严重影响，Ⅰ期患者五年生存率可高达90%以上，而晚期卵巢癌患者五年生存率则仅为25%左右[5]。研究发现侵袭与转移一直是恶性肿瘤的主要生物学特征，由于正常细胞在病理状态下失去了极性转换的活动能，细胞转化过程失常，肿瘤细胞在原发灶生长增殖，随着黏附松解而脱落，同时释放多种蛋白水解酶水解胞外基质、基膜，通过水解破坏的组织间隙向局部浸润或经循环系统向远处纵深发展[6]。现代医学证实化疗药物在作用于肿瘤细胞的同时也作用在正常的组织细胞中，一方面可以对胃肠道上皮细胞产生直接损伤，动物实验证实化疗药物可以导致大鼠胃肠道黏膜发生改变，炎症细胞浸润，绒毛萎缩得更加粗短，隐窝变浅乃至消失[7]；另一方面化疗药物的应用会导致人体免疫机能紊乱，诱导克隆原细胞的凋亡以及细胞的损伤；此外化疗药物还会导致肠道菌群失衡，引发消化道症状[8]。因此合理选择化疗方法既要确保临床疗效，同时也要兼顾化疗不良反应，确保患者治疗期间的用药安全性。

本研究观察多西他赛联合卡铂方案应用于卵巢癌的治疗中，卡铂是第二代铂类复合物抗肿瘤药物，卡铂的化学特征同顺铂相似，但是在肾脏毒性和耳毒性以及神经毒性方面均低于顺铂，卡铂通过作用在DNA 鸟嘌呤导致DNA 链间及链内交联，对DNA 分子造成破坏，组织了螺旋解链过程，对DNA 合成进行了干扰，形成细胞毒性作用，在肿瘤细胞各期起到杀伤作用[9]。有报道指出采用卡铂体外传代细胞系HL-60 细胞杀伤作用明显，且有量效关系，而且在应用过程中卡铂的稳定性更高，而且同非铂类抗肿瘤药物之间不具有交叉耐药性，因此能够联合进行化学药物治疗[10]。传统的铂类药物顺铂在临床应用中发现存在耐药现象，一般是由于进入细胞药物浓度减少以及肿瘤细胞修复导致出现耐药，此外研究还发现铂类药物耐药还存在凋亡信号传导异常、凋亡抑制因子表达异常等情况，而且病理学研究证实小细胞肺癌复发中会存在转型，耐药性显著提升[11]。多西他赛则可以干扰细胞有丝分裂，抑制分裂期间细胞微管网络发挥抑制肿瘤进展作用，同时与游离微管蛋白相互结合对细胞有丝分裂发挥抑制效果，人体的血管形成因子具有促进肿瘤血管形成的作用，多西他赛能够抑制微血管通透性，减少血浆纤维蛋白外渗，降低了肿瘤细胞分裂和增殖过程中为血管形成提供细胞迁移的下位网络[12-13]。本研究中使用的两类化疗药物为紫杉烷类药物和铂类药物，紫杉烷类药物最常见的不良反应是过敏反应，本研究中应用地塞米松进行预处理并采取小剂量静脉滴注和严密观察均降低了过敏反应的发生率，同以往研究类似[14-15]。

有研究显示肿瘤的发生同人体免疫功能异常有关，T 淋巴细胞在免疫应答过程中具有重要作用，CD3+代表了总T 淋巴细胞，反映了人体免疫机能总体情况；CD4+是辅助/诱导T 细胞，能够通过分泌细胞因子参与人体免疫调节，一旦T 细胞亚群比例失衡就会造成了人体免疫功能低下，导致恶性肿瘤发生[16-19]。本研究结果显示，治疗后，两组患者的CD3+、CD4+均高于治疗前，观察组患者的CD3+、CD4+高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示多西他赛联合卡铂方案应用在卵巢癌中对患者免疫机能影响更小。本研究结果还显示，两组患者的疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示多西他赛联合卡铂方案与紫杉醇联合顺铂方案应用在卵巢癌中化疗效果相当。治疗后，两组患者的PSV 低于治疗前，RI 和PI 高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的PSV 低于对照组，RI、PI 高于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义（P＜0.05），提示多西他赛联合卡铂方案应用在卵巢癌中可以改善患者卵巢血流动力学指标，有助于提升治疗效果。两组患者的中位生存时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示多西他赛联合卡铂方案与紫杉醇联合顺铂方案应用在卵巢癌中对患者生存时间影响的差异不大。两组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），多西他赛联合卡铂方案与紫杉醇联合顺铂方案应用在卵巢癌中均存在化疗常见的不良反应，通过给予积极对症处理均可以缓解。本研究比较了两种化疗方案在卵巢癌中的效果，证实了多西他赛联合卡铂方案对患者免疫机能影响较小，可以改善患者的血流动力学指标，治疗效果和生存时间无差异可能与入组患者数量少有关。两组化疗方案由于病例数方面的差异对结果产生一定影响，对病例和随访结果的采集可能存在偏倚，还需要更大的样本量进一步研究。

图1 生存曲线图

综上所述，多西他赛联合卡铂治疗晚期卵巢癌有较好的效果，能明显改善患者的免疫状况及卵巢血流动力学参数，值得临床推广应用。