改变世界的无形手

张雨晨

随着新冠疫情在全球持续蔓延，这场“瘟疫战争”的现实战况已经如当年的两次世界大战一样，离最开始“集中力量速战速决”的愿望越来越远，而持续积累的代价却越来越让人类社会难以承受。这样的纠缠，究竟有完没完？

了解你的对手

人类目前绝无“战胜”微生物的可能。

微生物，其实是一个非常、非常巨大的分类，或者说，是所有“多细胞动物、植物和真菌之外一切生物”的总和。当代的生命演化历史，将已有的生命大体分为三个“域”，分别对应着细菌、古菌和真核细胞生物，如果我们把“生命”的标准放宽一些，还可以再加上庞大的病毒家族。而这“三界五行”中的绝大多数物种，全都是“微生物”。

至于微生物对星球、对生命演化历史、对人体的影响，甚至比它们的规模本身还要大、还要深刻，早已不是如今人类所能轻易左右的了。

让我们从眼下最受关注的病毒说起。

在《生化危机》和《战锤40000》等科幻作品中屡屡作为突变黑科技登场的病毒，算是现实已知领域内体积最小、结构最简单的微“生物”，甚至没有狭义“生命”定义所必备的完整细胞结构。病毒的全副身家凑一起，也只不过是一段记录遗传代码的核酸序列（而且DNA或者RNA都可以），外加一层保护核酸核心的蛋白质外壳，有些像怪盗一样“讲究”的病毒，本着“贼不走空”的“职业道德”，还会再裹上一层从宿主细胞的细胞膜上“扒”来的磷酸双分子膜。正因为病毒的结构如此简单甚至简陋，所以从严格的角度看，游离的病毒颗粒甚至算不上一个完整的独立生命，而只是一团拥有特定结构但无法自主运行的生物大分子。病毒若想“活起来”，就必须与宿主细胞结合，将自己的核酸注入宿主细胞内、拼到对方的基因序列上，然后再利用宿主细胞自带的全套遗传复制工具，来进行复制和增殖。说穿了，病毒就是一群靠自身遗传代码来折腾宿主细胞基因、从而“蹭资源”的“基因黑客”。虽说自然界从来不缺少花式搭便车的“寄生”行为，但“低配穷游”到如此地步的，真就只有病毒了。

尽管这些本质上就是一段遗传代码的“小东西”算上蛋白质外壳和包膜，平均直径也只有一百多纳米，体积比起尺寸至少也要以微米计算的细菌等“真正的生命”来说小了至少一千倍①，但病毒的影响力和破坏力却一点儿不小。更麻烦的是，由于病毒的结构太过简单，游离体外的病毒颗粒甚至因为没有独立活性而在概念上无法被“杀死”而只能“摧毁”，因此病毒无法像细菌那样可以被各种阻断其生命活动关键环节与结构的抗生素所针对——人类医学发展至今，虽然有形形色色的“杀菌药”，却从没有字面意义的“杀毒药”。而病毒“复制粘贴”自己基因的生存方式，导致其突变速度相对于人类这样上万年几乎原地踏步的物种来说快得飞起。尤其是遗传片段是RNA的病毒，因为宿主细胞对于事关自己基因信息安全的DNA复制和转录，往往都有着严格、复杂的检测纠错机制，会将大部分基因变异在第一时间就检查出来加以处理，但对于RNA的管理却相对宽松很多。因此，失去大部分纠错机制约束的RNA病毒，会更加容易积累突变。那些长期纠缠我们的流感、HIV、埃博拉以及SARS和新型冠状病毒，都是RNA病毒。它們的高速突变特性，会导致其表明的可识别抗原迅速演化，成为免疫学领域的“变脸狂魔”，它们高速的“版本迭代”和随时随地进行的“开宗立派”，会让疫苗研发变得望尘莫及，更让机体的免疫系统防不胜防。《猩球崛起》中原本用于提升灵长类认知能力的病毒突变成毁灭人类的“猿流感”，其实是完全可能发生的事情。

但是，病毒这一手出神入化的“基因黑客”技术，并非只会用来捣乱。相反，病毒对生命的影响，其实非常深远。

真的只是对手？

有了病毒这样的“基因黑客”，自然也会有对应的“杀毒软件”。

比如如今科研人员最常用的基因编辑技术之一：CRISPR/Cas9系统，就是这样一柄源自古老“数据安全大战”的基因手术刀。

面对疯狂搭便车的病毒，早期的单细胞生命开始被迫演化出各种“杀毒软件”，其中就有一组被人类命名为CRISPR的基因序列。简单来说，CRISPR片段如同一个庞大的“病毒资料库”，每当病毒入侵细胞时，CRISPR就可以将病毒基因上的特征片段“剪切粘贴”到自身的间隔区域内，从此将其“登记在案”。当再次面对同类病毒的入侵时，CRISPR就会大量转录之前采集到的对应特征片段。接着，细胞内另一种名为Cas9的酶，就会与这些特征片段结合，如追踪猎物的猎犬一般，对闯入的病毒基因进行精准的识别与切割，完成免疫防御。

在以十亿年为单位的漫长演化竞争中，已然发展成庞大家族的CRISPR和Cas9系统被自然选择打磨得极其高效，当这对黄金搭档被人类研究者发现并分离改良后，就成了如今重要的基因编辑工具：CRISPR/Cas9系统。这项技术的建立者们——其中包括华人科学家张锋——也因为这一重要发现，而在科学共同体内享有颇高的荣誉。

虽然病毒和宿主细胞斗智斗勇的战争从太古时代打响后便一直烽烟未熄，但演化的道路却并不存在形而上的“标准答案”。自然选择本身，在漫长的岁月中，无时无刻不在对病毒的策略做出权衡：倘若感染后增殖太猛，虽可享受“横扫六合”的爽快，但因此把宿主迅速逼至油尽灯枯后，就也只能如历史上的暴秦般“二世而亡”了。因此，埃博拉这样恐怖的烈性致命传染病，虽然可以迅速制造一片人间地狱般的疫区，却难以在更大范围内快速扩散。而人类免疫缺陷病毒（HIV）这样拥有长潜伏期的，或者流感病毒这样大多数情况下对宿主损害有限的病毒，却可以在全球铺开自己庞大而持久的“千年帝国”。

沿着这条演化策略继续走下去，有些病毒甚至可能会与宿主彻底达成“最终谅解”：它们入侵宿主细胞后，仅将自己的遗传信息“插入”到宿主的基因里，随后便不再轻举妄动，而是静静地以一段外来插入代码的形态，搭着宿主细胞分裂的顺风车不断复制，最后事实上成了宿主基因库中的一部分。科学家往往会利用这类病毒，作为向目标细胞转入外源基因的手段。而科幻作品中，也经常以现实中的科研技术为原型，描写出各种可以让被感染者发生突变的“黑科技”病毒，比如《生化危机》系列中臭名昭著的T病毒，就可以通过向宿主细胞大量转入自己携带的功能基因，把感染患者变成溃烂嗜血的“丧尸”。

此外，当病毒跳出“卧底模式”开始复制增殖时，还有可能不小心多带走一些宿主的基因片段。如此这样一来一去，病毒就成了不同物种间水平基因传递（Horizontal Gene Transfer， HGT）的重要媒介。不同于遗传物质随时间代代相传的“垂直基因传递”，跨物种的水平基因传递，为生命的演化提供了额外的动力与可能。

在细菌和古菌为代表的原核生物（没有完整细胞核结构）中，这种水平基因转移是非常普遍的。一方面，病毒感染这些单细胞生物只要搞定一个细胞就算搞定了一个“个体”，而对于人类这样的多细胞生物就必须感染到生殖细胞并产生后代才算真正完成了水平传递;另一方面，很多原核生物本身，本就自带了水平基因传递的能力。

比如我们熟悉的细菌，其中不少种类都可以形成连接另一个细菌的“性菌毛”结构，作为彼此交流遗传物质的通道。如此一来，当我们用药物杀灭细菌时，少数基因突变后产生耐药性的细菌就可以通过这种的“连线传文件”功能，迅速把自己的抗药基因分享给同胞。当然，利用感染细菌的病毒——噬菌体，或者直接排出基因片段让其他细菌吸收，也都可以完成这种互相“拷文件”的操作。

更加重要的是，这些水平传递遗传物质的能力，在生命早期的演化中，可能是非常重要的驱动力。在当代的科学新视角下，现存生物普遍的共同元祖，很可能并非单一的特定物种，而是一群松散的、多样化的、彼此密切交流遗传物质的原始细胞。在这个诞生出后世天地万物的“基因聊天群”中，这帮太古时代的单细胞“旧日支配者”们，自由地对基因进行“互通有无”的交流，最终衍生出了我们今天所知的三大生命域：细菌、古菌和真核生物。如今在这三大域内部，水平基因传递依然持续存在。甚至在域和域之间，仍旧会偶然出现一些“国际长途”。

试图重建演化历史的科学家们接受了这样一个事实：基因有时会在生命之树上遥远的分支之间转移。水平基因传递为生命演化提供了一种构建新基因的方式，在原本随着时间推移不断单向分叉的“生命之树”上，挂起了一张横向勾连不同枝干的“生命之网”。甚至于，水平基因传递的来源，可能是已经灭绝的物种——这等于为那些本应随物种灭绝而永远遗失的基因，在其他物种体内留下了备份的余火。

随着基因测序技术的不断发展与完善，大量的基因序列比较研究表明，物种间基因水平转移的“天然转基因”现象非常普遍：原核生物之间自不必说，而在包括动物和植物在内的真核生物中，这一现象也绝非罕见——序列比较和系统发育分析表明，病毒可以水平地向真核生物提供遗传物质，并产生具有重要功能的新基因。而不同的真核生物之间，通过病毒等媒介也可以交流基因。比如牛的基因中，就被发现存在一些原本只见于蟒蛇和铜头蛇的序列。而来自我国上海交大的新研究提示，水平基因转移有可能影响了数百个人类基因——这还只是把这些人类基因在脊椎动物内部进行的比较结果。

我们每一个人，都是在演化历史中不知道混杂了多少基因的“奇美拉”②。

随着研究的深入，科学家发现，不只是病毒，连细菌都有可能会与真核生物发生跨“域”的超远程水平基因传递，甚至还会取代宿主原生基因的功能。

其中一个典型的例子，是完全变态昆虫（比如蝴蝶）生殖系统发育所必备的oskar基因。这一嵌合基因的代码，一半来自昆虫，另一半来自与其共生的细菌。显然，来自细菌的基因在进入昆虫基因组的全新环境后，成功完成了整合，发挥起新的功能，甚至一定程度上对原本的基因进行了“代码覆盖”。而另一发现则更加极端，一种在鼠妇体内生存的细菌，将自己的大量DNA插入并整合到宿主的基因组中，其影响之大，本质上是通过水平基因传递创造了一个全新的性染色体。某种程度上说，这些过程可以看作共生细菌从基因水平上对宿主节肢动物生殖能力进行的操控，好借助宿主的繁育来接扩张自己的种群。

因此，通过比较少数标志性基因在不同物种间的差异来计算彼此的“演化距离”，并以此还原演化历史的传统研究方法，就存在着目标基因恰好被水平基因傳递干扰的隐患。不过水平基因传递的普遍存在，虽然在一方面打乱了生物学家赖以重建生物系统演化历史的遗传学信息，迫使他们放弃使用少数标志性基因作为生命历史的标记;但另一方面，这提供了一个几乎未被开发的关于过去的大量信息来源。

从生命最底层的基因层面开始，我们就已经无法与微生物“撇清关系”了。

不只是对手

在更宏观的层面上，微生物与我们的“纠缠”就更多了。

最著名的例子，就是真核生物细胞内作为“能源中心”的线粒体以及负责植物光合作用叶绿体。这两个在生命代谢活动中发挥极其重要的细胞器，其实都是上古时代被早期单细胞真核生物吞噬的外来细菌，不同的是，动物和真菌是由只吞了线粒体的细胞直接演化而来，植物的祖先则进一步吞下了叶绿体的原型——蓝细菌。可以说，我们体内的几乎每一个细胞里，都有一个原本是外来细菌的细胞器（植物细胞内是两个）。科幻名作《寄生前夜》，就精彩地讲述了一个人体细胞内的线粒体突然“跳反”的惊悚故事。

再往上一層，我们的机体本身，也是很多微生物天然的家园。

在我们的体表以及体内，正常定植着大约500-1000种微生物（不算病毒）。最新的估计显示，人体内各种微生物的细胞数，大约是机体细胞数量的130%。这些以细菌为主、杂以少量真菌和古菌的“外来移民”，自我们出生后两年，就基本上与人体形成了共生平衡，并发展出高度“个性化”的生存状态——不同身体部位、不同年龄阶段、不同生存状态的个体之间，微生物的种类、分布、密度和活跃程度都有显著的差异。而这些微生物的活动和代谢产物，则从方方面面影响着人体的健康状态，从炎症性肠病到癌症再到重度抑郁症和自闭症，其病程都被发现受到体内定植微生物群体的影响。

至于微生物对我们生活最大的影响，则是它们对整个生态系统的洗牌。

24亿年前，地球与如今的样子大相径庭——大气中大量囤积着氢气与甲烷，同时缺少抵挡紫外线的臭氧层;拥有原始生命的海水中，则满是铁离子和硫化物。

直到一批名为蓝细菌（旧称蓝藻）的原始微生物，偶然演化出了进行产氧光合作用的能力。整个地球生态系统，因此迎来了彻底的洗牌。

对于当时绝大多数生命来说，蓝细菌光合作用顺带产出的氧气是一种剧毒。于是，凭借这次“大氧化”运动，蓝细菌兵不血刃地对古老的地球进行了一次大清洗，成为了名副其实的“旧日支配者”。绝大多数当时的生物，都被氧气“毒圈”所毁灭，而侥幸“跑毒”成功的孑遗，要么逃入各种极端环境苟延残喘，要么发展出各种抵抗高氧环境、甚至反过来利用氧气的代谢体系，成为日后绝大部分生物的祖先。

甚至整个地球的生态环境，都被小小的蓝细菌所永久改变。

随着氧气的涌入，海洋中的铁离子成了沉淀在地层中的赤红矿石，大气中强力的温室气体甲烷，则被氧化为了“保暖”功能相对差一点儿的二氧化碳，进而引发了地球形成以来最严重的一次冰期——休伦冰期。在这场持续了大约三亿年的漫长寒冬中，厚达百米的冰盖从两极一直延伸到赤道，将整个地球化为一颗苍白死寂的“雪球”。最终，还是靠着全面的火山爆发活动，才将生命从这场可怕的大灭绝中挽救出来。

但也正是因为这些氧气的存在，使得大气层中出现了能够抵御紫外线的臭氧层，从此以后，地球才逐渐披上了我们现在近乎熟视无睹的蔚蓝色光晕。我们头顶的青蓝苍穹，其实是来自于当年那些因为基因突变获得产氧光合作用能力的蓝细菌。

这就是微生物的力量，这就是生命的力量。

而我们人类，作为同样发生了一些基因突变，获得了演化史上空前能力的物种，是不是应该不再执着于演化历史带来的包袱，而去追逐属于自己的自由天空呢？

①体积按立方关系计算。

②奇美拉（Chimera）是希腊神话中狮头， 羊身， 蛇尾的吐火怪物。