阿柏西普联合阈值下微脉冲激光治疗糖尿病黄斑水肿30例*

张祺，段淯平，金中秋

(武汉艾格眼科医院眼底科，武汉 430024)

糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)可发生在糖尿病视网膜病变的任何时期，是造成糖尿病患者视力下降的主要原因[1]。自1985年早期糖尿病视网膜病变治疗研究(early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS)发布结果以来，黄斑格栅样光凝一直是DME临床有意义的的经典治疗方案，可以减少50%患者严重的视力丧失[2]。传统的氩激光黄斑格栅样光凝尽管可以减轻黄斑水肿，但缺点是其产生的热效应会对靶组织带来损伤，部分患者视力进行性下降，视野缺损，激光斑扩大，继发脉络膜下新生血管等[3]。随着激光技术的改良，已经从传统热激光进化到阈值下微脉冲激光，它已经被证实与传统激光相比可获得同样稳定的视力和减轻黄斑水肿的效果，同时视网膜损伤最小[4]。近年来，随着对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的认识和其在DME发病机制中的关键作用，抗VEGF治疗已经成为DME治疗的首选方案。然而，由于抗VEGF药物的半衰期短，需要频繁反复注射，给患者和治疗带来繁重负担[5-6]。因此，笔者设计一项前瞻性、随机、对照试验研究抗VEGF药物阿柏西普联合微脉冲激光治疗DME的临床效果和安全性。

1 资料与方法

1.1临床资料2018年6月—2019年1月招募纳入DME患者60例70只眼。纳入标准：糖尿病视网膜病变患者(眼底荧光造影确诊)，年龄≥18岁，光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)测量黄斑中心厚度(central macular thickness，CMT)≥250 μm。排除标准：6个月内接受过内眼手术、眼内注射药物、视网膜激光者、玻璃体黄斑牵拉综合征者、增殖期糖尿病视网膜病变导致玻璃体积血或者局部视网膜脱离需要手术治疗者、严重青光眼或者其他视网膜血管疾病者及其他屈光间质不清眼底检查困难者。本研究获临床伦理委员会批准，患者签署知情同意书。入组患者使用电脑随机法分为A、B 2组，各30例35只眼。两组基本资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1(A组4只眼、B组2只眼因其他原因中途退出研究)。

表1 2组患者基线资料比较

1.2治疗方法A组接受玻璃体腔注射阿柏西普注射剂(德国拜耳公司，进口药物注册证号：S20180010，规格：40 mg·mL-1)单独治疗；B组接受阿柏西普注射联合阈值下微脉冲激光治疗。所有患者接受标准眼科检查：最佳矫正视力(best-corrected visual acuity，BCVA)用ETDRS视力表在4 m处检查，眼内压(intraocular pressure，IOP)用非接触眼压计(日本拓普康公司，型号：TOPCON CT-800)测量。常规裂隙灯(日本拓普康公司，型号：TOPCON SL-3G)检查眼前节，非接触镜详细检查眼底。CMT定义为中心1000 μm直径区域。使用SD-OCT(美国蔡司公司，型号Cirrus HD-OCT 5000)测量。治疗过程：A组在完全无菌条件下，每次玻璃体腔注射阿柏西普2 mg(0.05 mL)。患者接受3次负荷期注射，每个月1次。在第3个月，按照反应情况决定治疗方案。在随访点当CMT≤250 μm则暂停治疗，反之则重新注射治疗。B组接受初始3个月的负荷期注射阿柏西普治疗，在第3个月后2周进行微脉冲激光治疗。患者预定每月随访评估：一旦CMT水平高于标准线，如果最后一次微脉冲激光治疗未满1个月，则进行玻璃体腔注射阿柏西普治疗。如果最后一次微脉冲激光治疗≥1个月，则行单独微脉冲激光治疗治疗，如果CMT≤250 μm，则不进行治疗。微脉冲激光(美国IRIDEX公司，型号：IQ 577)使用中央接触镜(激光斑放大率0.94)，治疗前先滴定，从50 mW开始，逐渐增加，直至视网膜上出现可见光斑反应则减少至不可见。然后调至4倍能量，微脉冲模式：200 μm光斑直径，200 ms脉冲时长，5%占空比。无间距，7格×7格。在随访期每个月重复所有临床检查，直到12个月。

1.3观察指标治疗前记录的人口统计学检查资料包括年龄、性别、糖尿病类型及治疗、糖尿病时间和其他系统性疾病。在12个月随访期内，检测BCVA及CMT；统计阿柏西普注射次数和阈值下微脉冲激光治疗次数，并观察两组不良反应情况。

1.4统计学方法采用SPSS 20版软件进行分析。常规数据使用K-S检验进行正态性检验。同组的参数数据比较采用配对t检验，两组间参数数据采用非配对t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组BCVA和CMT结果在随访期末，两组BCVA与基线比较，均显著提高(P<0.01)。但两组间各观察时间点比较差异无统计学意义(P>0.05)。CMT改变：CMT随治疗时间的推移逐渐下降(表2)。在12个月，两组的CMT对比基线值均显著下降(P<0.01)。其中A组CMT平均减少(122.5±60.2)μm(28.4%)，B组平均减少(145.6±67.2)μm(36.4%)。在第12个月，B组CMT均值明显低于A组(P<0.05)。

表2 2组患者不同时间BCVA和CMT比较

2.2阿柏西普和阈值下微脉冲激光治疗次数在随访期末，B组眼内平均注射阿柏西普(4.9±1.6)次，明显低于A组(7.3±1.5)次(t=5.788，P<0.01)。B组平均接受阈值下微脉冲激光治疗次数为(2.4±1.0)次。

2.3不良反应两组均没有发生眼部或全身明显不良反应。

3 讨论

目前VEGF拮抗剂是DME治疗的首选药物，国内外上市的抗VEGF治疗药物包括雷珠单抗、康柏西普及阿柏西普。上述3种药物目前在国内售价相当。阿柏西普是全球首个完全人源化的融合蛋白，是一种可与VEGF-A、胎盘生长因子结合的可溶性受体。与传统同类药物比较，阿柏西普由于其作用机制更加完善，对于其他抗VEGF药物治疗低应答或者无应答患者，转换为阿柏西普后仍然有效[7]；并且在抗VEGF药物的对照试验中，对于治疗初始视力低于20/50的患者，使用阿柏西普治疗者比其他抗VEGF者视力恢复的字母数更多。而其他抗VEGF药物之间差异无统计学意义(P>0.05)[8]。在中国真实世界研究中阿柏西普治疗DME的数据较少，因而本研究选择阿柏西普作为治疗药物。国外相关临床试验结果显示，如果想要恢复视力的最佳效果，需要每个月眼内抗VEGF注射治疗[5-6]，因此会产生昂贵的医疗费用，在真实世界中部分患者因为经济原因不能负担长期的治疗费用而放弃治疗，另外注射次数的增多也造成注射并发症的风险增加。

阈值下微脉冲激光是完全不同于传统激光的工作模式，577 nm的激光波长选择性作用于视网膜色素上皮层，重复短脉冲能够使组织在脉冲作用间歇时冷却并减少热量累积。故而既能起到治疗作用，又能避免激光热能量对视网膜神经纤维层和光感受器的损伤。国外少量文献初步报道疗效显著[9]，与传统激光相比安全、有效[10]。前期已有国外研究者观察雷珠单抗联合微脉冲激光治疗DME可以明显减少注射次数，且获得相等的视力和解剖效果[11]。

本研究结果表明，单独阿柏西普注射治疗和阿柏西普注射联合阈值下微脉冲激光治疗均可明显提高DME患者视力，降低CMT。尽管两组最终BCVA差异无统计学意义(P>0.05)，但联合治疗组最终能获得更低的CMT(P<0.05)。因为再次治疗参考的标准是CMT的数值，因此联合治疗组阿柏西普总注射次数明显少于阿柏西普单独治疗组(P<0.01)。两组均未发现眼部或者全身明显不良反应。表明阿柏西普联合阈值下微脉冲激光治疗DME有效、安全。并且可以明显减少阿柏西普注射次数，减少患者经济负担和治疗风险。