2011～2019年我国新生儿缺血缺氧性脑病治疗研究的文献计量学分析

张耀东，黄晓培，王一然

(郑州大学附属儿童医院，河南省儿童医院，郑州儿童医院，河南省儿童遗传代谢疾病研究重点实验室，河南省儿童神经发育工程研究中心，郑州 450018)

新生儿缺血缺氧性脑病(HIE)是指围产期窒息导致脑的缺血缺氧性损害，临床出现一系列中枢神经系统异常的表现，部分患儿可留有不同程度的神经系统后遗症，如脑瘫、癫痫、认知和运动功能发育障碍等。该病具有预后差、死亡率高、病残率高、发生率高等特点，且至今仍是导致新生儿死亡及神经发育障碍的一大原因[1]。新生儿HIE是一个多环节、多因素的病理生理过程，其具体的发病机制目前还未完全阐明。临床上新生儿缺血性缺氧性脑病暂缺乏特效的治疗方法，国内有研究采用“三项对症、三项支持”的疗法[2]，但仍难以达到满意的治疗效果，有相当一部分HIE患儿留有神经系统后遗症。

文献计量学是采用数学、统计学等计量方法研究文献信息的分布、数量关系、变化规律，进而探讨科学技术的某些特征和规律的一门学科，也是一种确定文献研究热点、发展方向的方法[2]。本文收集和分析了2011～2019年在中国知网(CNKI)数据库收录的新生儿HIE治疗相关的文献，对发文时间分布、期刊分布、关键词词频分析、可视化图谱分析、聚类分析等进行统计分析，旨在把握目前新生儿HIE治疗的研究热点及发展动态，为新生儿HIE治疗相关的研究提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

在中国知网(CNKI)以“新生儿缺血缺氧性脑病”和“治疗”为主题词，检索2011～2019年收录的期刊文献，去除无作者、无期刊及与本研究不相关的文献，由2人根据标准独立筛选，第3人核查，以保证文章的严谨性及客观性。最终共检索出相关文献期刊363篇。以Refworks格式保存文献信息记录，每条记录包括题目、作者、关键词、摘要等信息。

1.2 研究方法

所有数据均独立收集，并以txt及excel格式下载。运用Microsoft Excel 2019软件对年度发表文献数量的变化趋势、文献期刊分布等进行分析。将Refworks格式保存文献信息先导入到CiteSpace软件再进行数据转换，界面中时区设为2011～2019年，年跨度设为1年，数据抽取对象为TOP 10%，把转换后的数据生成关键词共现图谱及时间区域聚类视图等。图谱中的节点大小对应关键词出现的频次高低，链接关键词的线条可以反映贡献次数以及相互之间的合作亲密度。

1.3 文献统计分析方法

采用Excel 2019建立数据库，分别对文献的发表时间分布、发表期刊分布、研究热点、关键词突现分析、时间区域图分析等方面进行统计。

2 结果

2.1 新生儿HIE治疗相关研究文献发表的时间分布

文献发表量的时间分布反映了文献随着时间的推移而不断变化的关系，反映了不同时间点文献的研究现状及热度。本研究对所收集的文献以发表时间为序统计了不同时期的发文量。根据表1中2011～2019年的论文数量，提示文献数量2011～2014年发文量不断增加，2014年发文量达到高峰，随后又降低，但每年发文量整体维持在较高水平。

表1 新生儿HIE治疗相关研究的发文量时间分布

2.2 新生儿HIE治疗相关研究发文量较多的发表期刊分布特点

某一研究主题在不同期刊上的发文量可反映该主题的受关注程度。研究分析了新生儿HIE治疗相关研究发文量排名前10位的期刊。由表2可知，发文量排名前3的期刊分别为《中国医药指南》《中国社区医师》《临床合理用药杂志》。

表2 新生儿HIE治疗相关研究发文量排名前10的期刊

2.3 新生儿HIE治疗相关研究的研究热点分析

关键词是对论文主题的高度概括，是科研论文的精华和核心，高频关键词可用于获取作者的关注点和着重点。中心性可反映关键词影响力的大小，数值越高说明在领域内的影响力越大。本研究对新生儿HIE治疗相关的研究领域出现频次排名前10的关键词及其中介中心性进行了统计，频次排名前10的关键词分别为新生儿、缺血缺氧性脑病、新生儿缺血缺氧性脑病、高压氧、神经节苷脂、护理、纳洛酮、亚低温、早期干预、治疗(见表3)。同时，绘制了2011～2019年新生儿HIE治疗相关领域的关键词共现图谱(见图1)。根据关键词共现图谱，发现目前新生儿HIE治疗相关研究的热点主要集中于亚低温、纳洛酮、神经节苷脂、丹参注射液、促红细胞生成素、胞二磷胆碱注射液、鼠神经生长因子治疗。

表3 新生儿HIE治疗相关研究领域排名前10的高频关键词

图1 2011～2019年新生儿HIE治疗相关领域的知识共现图谱

2.4 新生儿HIE治疗相关研究的关键词突现分析

突发词检测可以观察到某一段时间内的研究前沿或正在兴起或突然涌现的理论趋势和新主题。新生儿HIE治疗相关研究领域的中文文献中出现的突现关键词分别为脑活素、丹参、亚低温。2012年出现的突现词为脑活素、丹参；2017年出现的突现词为亚低温，突现关键词的激增强度(strength)、突变开始年份(begin)以及突变结束年份(end)，见图2。

图2 新生儿HIE治疗相关研究的关键词突现分析

2.5 新生儿HIE治疗相关研究的时间区域分析

时间区域图显示了不同时间某项研究的重点方向。由图3可知，2011年新生儿HIE治疗相关的研究重点集中于东莨菪碱等的治疗；2012年研究重点集中于高压氧治疗；2015年研究重点集中于丹参注射液；2017年研究重点集中于促红细胞生成素、亚低温治疗新生儿HIE等；2018～2019年研究重点集中于神经节苷脂、鼠神经生长因子、胞二磷胆碱注射液的治疗及循证护理在新生儿HIE的作用。

图3 新生儿HIE治疗相关研究的时间区域图

3 讨论

本文以中国知网新生儿HIE相关文献为数据来源，借助CiteSpace软件对新生儿HIE治疗相关的研究情况进行可视化分析，有助于全面了解新生儿HIE的研究热点及发展趋势。

从2011～2019年，新生儿HIE相关研究的年度、发文量均维持在较高水平，说明此研究一直受到国内相关研究者的关注和重视。另外，本研究列出了新生儿HIE治疗相关的发文量排名前10的期刊，可以为新生儿HIE研究相关文章投稿、查阅文献等提供参考依据。

新生儿HIE治疗相关的关键词共现网络图及关键词聚类分析表明，近10年新生儿HIE的研究热点为高压氧治疗、神经节苷脂治疗、纳洛酮治疗、亚低温治疗、促红细胞生成素治疗、胞二磷胆碱注射液治疗、丹参注射液治疗、鼠神经生长因子治疗等高频词。关键词突现分析及时间区域图分析展示了不同时间段新生儿HIE治疗相关的研究重点。

高压氧治疗是否有效目前仍存在争议，有研究表明[3]，高压氧治疗可通过加压提高肺泡内的氧分压、提高血氧含量、改善脑组织的有氧代谢，但同时也会加重氧自由基造成的损伤。Zhang等[4]的研究表明，高压氧能够收缩脑血管，进而减少脑流量，达到降低脑水肿的目的。动物实验表明[5-6]，高压氧可调节神经营养物质，降低NO合酶和胶质细胞外源性神经营养因子的水平、抑制神经细胞凋亡、增加血氧弥散量及有效弥散距离、改善脑部的供氧量，从而纠正脑缺氧，降低氧自由基的损伤。

神经节苷脂是神经细胞膜的组成成分，可促进中枢神经系统的功能修复。其机制可能是通过拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性、稳定细胞膜结构和功能、抑制NO合酶、防止细胞内钙积聚、增强抗氧化的能力、消除氧自由基损害、调节神经生长因子(NGF)等修复中枢神经系统损伤。有研究表明[7]，早期应用神经节苷脂钠能够改善新生儿HIE神经系统症状、减轻功能障碍、减少后遗症的发生。促红细胞生成素是由肾脏和肝脏分泌的一种激素样物质，通过多种途径发挥神经保护作用。纳洛酮能逆转中枢神经系统呼吸循环的抑制效应。有研究表明[8]，采用纳洛酮治疗HIE时临床症状、体征恢复时间及随访观察等方面疗效均优于胞二磷胆碱，且无不良反应发生，但暂未应用于临床。

亚低温治疗是一种最常见且应用较广泛的治疗HIE的手段，也是现在临床公认的效果较好的治疗方法[9-11]。亚低温疗法包括全身亚低温和头部亚低温，2种治疗方式治疗效果无统计学差异[12-13]。在诱导亚低温治疗的过程中，患儿的体温每降低 1 ℃，脑代谢可降低6%左右，可促进脑的能量恢复并保护脑神经[14]。在亚低温治疗的同时也应加强机械通气、生理和生化监测以及其他对症支持治疗等综合护理。此外，还要注意控制惊厥、降低颅内压、消除脑干症状等。根据HIE患儿的特点(如缺氧的程度和时间、患儿的成熟度及伴随的心、肾功能等)，在缺血缺氧的不同阶段针对性地选择个体化治疗，才能提高疗效，减少不良反应。

促红细胞生成素主要通过促进早产儿脑血管成熟、缓解血管痉挛、促进血管新生，在缺血部位建立侧支循环改善脑缺血情况，对缺血缺氧后神经元凋亡和炎性坏死的双重阻断作用、抗氧化作用，减少谷氨酸毒性、营养神经及促进神经元的增殖等发挥神经保护作用[15]。有研究表明[16]，促红细胞生成素辅助治疗新生儿HIE后，可改善HIE患儿的发育商和神经行为测定评分。

胞二磷胆碱一方面可通过促进卵磷脂的合成来稳定细胞膜、改善脑功能；另一方面能改善脑血管运动能力、降低脑血管阻力，从而改善脑部血供[17]。此外，胞二磷胆碱对脑干网状结构上行激活系统的增强作用亦可增加脑血流量及改善组织代谢。丹参注射液是一种比较常见的中成药，广泛应用于脑血管疾病的治疗，可通过抑制细胞液中的钙离子内流、清除脑内氧自由基以及降低脑血管阻力、增加脑血流量和脑供氧量等发挥作用。有研究表明[18]，复方丹参注射液能有效预防新生儿HIE，且能够改善患儿肌酸激酶(CK)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)的水平，改善患儿的格赛尔发育量表(Gesell)评分。鼠神经生长因子是从小鼠颌下腺中提取的一种脑细胞激活剂，具有营养并保护受损神经元细胞、清除氧自由基、保护脑细胞免受氧自由基的攻击、抑制脂质过氧化、抑制神经元的坏死及凋亡等，对中枢及周围神经元的生长、发育、分化和再生具有重要作用，已逐渐应用于新生儿HIE治疗中。

综上所述，目前治疗相关的研究种类繁多，新生儿HIE的治疗相关研究多集中于高压氧治疗、神经节苷脂治疗、纳洛酮治疗、亚低温治疗、促红细胞生成素治疗等。新生儿HIE的发生是一个多环节、多因素的病理生理过程，单一治疗措施很难彻底治愈，需多种治疗措施联合使用，才能取得更好的疗效。未来的研究应向多种治疗联合使用靠拢。本研究存在的不足之处在于检索的文献都是国内文献，无法参考国外的研究热点，影响了数据的全面性。