氢溴酸樟柳碱联合丁苯酞治疗进展性脑梗死的疗效研究及对神经功能的影响

李万里,王焕焕,曹金娟,于荣焕

(开封市中心医院，开封 475000)

进展性脑梗死(acute acute progressive cerebral infarction，APCI)是常见脑梗死的亚型，特点为发病后患者脑缺血与神经功能缺损症状呈阶梯式进展。常规的脑梗死治疗方案难以有效抑制APCI患者的病情发展，而近年来丁苯酞在APCI治疗中的应用逐渐增多。相关研究表明[1-2]，丁苯酞能有效缓解APCI患者的炎症反应、改善患者的神经功能，并有助于降低患者的残障率，改善患者预后。但APCI的发病机制复杂，内皮功能损伤、炎症反应及凝血瀑布反应等均可参与APCI的发生[3]。因此，丁苯酞治疗APCI的效果仍有限，对APCI用药的探索仍是现代临床研究的重点。动物实验表明[4]，氢溴酸樟柳碱能通过抗氧化损伤与调高p-AKT表达的方式来抑制大鼠的急性脑缺血。邹曰坤等[5]的文章也指出，氢溴酸樟柳碱可有效改善脑梗死患者的神经功能，且用药安全性较高。可见，氢溴酸樟柳碱适用于APCI，但目前尚缺少相关研究证实氢溴酸樟柳碱用于APCI的可行性。基于此，本研究观察氢溴酸樟柳碱联合丁苯酞治疗APCI的疗效，并观察联合用药方案对患者神经功能的影响及安全性，旨在为该疗法在未来APCI治疗中的应用提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年2月～2020年2月本院接受治疗的120例APCI患者作为研究对象。采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组60例。观察组：男性38例，女性22例；年龄40～78岁，平均年龄(59.28±11.82)岁；发病至急诊时间0.5～21 h，平均时间(10.82±6.43)h；合并基础疾病：高血压34例、糖尿病19例、高脂血症12例。对照组：男性33例，女性27例；年龄42～78岁，平均年龄(60.04±11.96)岁；发病至急诊时间1～20 h，平均时间(10.45±6.29)h；合并基础疾病：高血压31例、糖尿病21例、高脂血症14例。两组资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准(2018-013)，患者及家属自愿签署知情同意书。

纳入标准：① 符合APCI的诊断标准者[6]。② 发病至急诊时间≤24 h者。③ 首次发病者。④ 精神、智力与意识均正常者。

排除标准：① 伴有脑出血者。② 伴有感染或高热者。③ 对本研究所用药物过敏者。④ 合并心肝肾等重要脏器疾病者。⑤ 合并恶性肿瘤者。⑥ 合并血液系统或免疫系统疾病者。⑦ 已接受溶栓治疗者。

1.2 治疗方法

两组均行常规的综合治疗，包括：控制血压、血糖、维持水、电解质平衡、降低颅内压等对症支持。阿司匹林肠溶片(沈阳奥吉娜药业有限公司，国药准字H20065051，批号20180129、20190214，规格100 mg)口服100 mg/次，qd；辛伐他汀片(山东罗欣药业集团股份有限公司，国药准字H20065119,批号20180132、20190303，规格10 mg)口服10 mg/次，qd；胞磷胆碱钠胶囊(齐鲁制药有限公司，国药准字H20020220，批号20180145、20190511，规格0.1 g)口服100～200 mg/次，tid；血塞通胶囊(云南维和药业股份有限公司，国药准字Z53021143,批号20180118、20190412，规格50 mg)口服50～100 mg/次，tid。在常规治疗基础上，对照组使用丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041，批号20180124、210190222，规格100 ml∶丁苯酞 25 mg与氯化钠0.9 g)静脉滴注100 ml/次，bid。在对照组基础上，观察组使用氢溴酸樟柳碱注射液(成都第一制药有限公司，国药准字H51023358,批号20180136、20190311，规格1 ml∶0.5 mg)静脉滴注 2 mg/次，qd。两组均持续治疗14天。

1.3 观察指标

疗效：治疗14天结束时，参考相关疗效标准评估临床疗效[6]：① 基本痊愈：症状及体征基本消失，美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)[7]评分下降≥90%，生活可以自理。② 显效：症状及体征明显改善，NIHSS评分下降50%～89%，生活基本可以自理但有时需要他人的简单协助。③ 有效：症状及体征有一定改善，NIHSS评分降低20%～49%，需在他人协助下才可完成日常活动。④ 无效：症状及体征无变化，NIHSS评分下降<20%，生活完全依赖于他人。⑤ 恶化：症状及体征恶化，NIHSS评分升高<20%，转外科手术治疗。总有效率=基本痊愈、显效与有效的例数之和/总例数×100%。

神经功能变化：分别于治疗开始前、治疗1、7和14天时，采用NIHSS评估患者的神经功能缺损程度，包括凝视、视野、上肢运动、下肢运动、语言等11个项目，满分42分，评分越高表示患者的神经功能缺损越严重。

不良反应状况：记录两组治疗14天的不良反应状况，包括：谷丙转氨酶升高(实验室检查发现患者的血清谷丙转氨酶水平升高)、头昏(患者自觉有头昏感)、乏力(患者自觉肢体无力)、胃肠道反应(患者自觉恶心、腹痛或有腹泻、呕吐表现)。不良反应发生率=发生不良反应例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组疗效比较

治疗14天结束时，两组整体疗效相近(P>0.05)，但观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组疗效比较 n=60,n(%)

2.2 两组神经功能变化比较

治疗1天，两组NIHSS评分均较治疗开始前升高，并在治疗7和14天逐渐下降，且观察组治疗7和14天的NIHSS评分低于对照组，两组比较时点、组间、时点与组间交互均具有统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2 两组神经功能变化比较 分

2.3 两组不良反应状况比较

治疗期间，两组谷丙转氨酶升高，头昏、乏力、胃肠道反应的发生率相近(P>0.05)。见表3。

表3 两组不良反应状况比较 n=60,n(%)

3 讨论

APCI是多种病理机制共同作用的结果。由于脑梗死患者经常规治疗后发生再灌注损伤，形成“凝血瀑布”并产生大量的氧自由基，进而导致血管内皮损伤与局部缺血加重[8]。此外，粥样硬化斑块脱落、胆碱能系统异常、钙离子超载、脑血栓形成等因素也可参与APCI的发生[9]。目前，APCI的治疗尚缺少相关指南作为指导，故探索安全有效的用药方案意义重大。

相关研究表明[10]，丁苯酞可改善氧化应激与炎症反应，进而对脑梗死患者的脑血管起保护作用。其次，丁苯酞可促进血管内皮的一氧化氮生成，进而解除脑梗死患者的血管痉挛[11]。此外，动物实验表明丁苯酞还可预防缺血再灌注损伤[12]。相关研究也证实[13]，丁苯酞联合常规治疗能进一步改善APCI患者的神经功能，是一种可行的治疗方案。可见丁苯酞能阻断APCI的多个病理过程。但上述研究中仍有部分APCI患者治疗无效或治疗后病情恶化，提示丁苯酞联合常规治疗的方案仍有待改进。本研究采用氢溴酸樟柳碱联合丁苯酞治疗APCI，结果显示，治疗结束时观察组的总有效率高于对照组，提示联合氢溴酸樟柳碱能进一步提升疗效。本研究还显示，治疗开始后两组NIHSS评分先上升后不断下降，且观察组治疗7和14天NIHSS评分低于对照组。提示治疗初期APCI患者的神经功能缺损有恶化表现。但随着治疗的进行，神经功能会不断改善，氢溴酸樟柳碱联合丁苯酞对神经功能的改善效果更为明显。分析原因在于，氢溴酸樟柳碱能阻断人体内乙酰胆碱与M受体的结合，进而抑制神经冲动的传导，起到解除血管痉挛的效果[14]。可见氢溴酸樟柳碱与丁苯酞的抗血管痉挛机制不同，联合应用能产生协同效应，可有效恢复APCI患者的微血管自律运动，这有助于改善脑内微循环，减少梗死灶面积，进而促进神经功能恢复。有动物实验表明[15]，氢溴酸樟柳碱能消除大鼠脑内钙离子超载的症状，进而抑制脑细胞凋亡，并可提升三磷酸腺苷酶活性，抑制缺血区域的神经细胞凋亡，从而改善神经功能。同时，氢溴酸樟柳碱具有较强的抗氧化作用，可有效减轻再灌注引起的氧化损伤，改善神经细胞损伤，还能诱导低氧状态的细胞自噬，产生神经保护效果[16]。因此，在丁苯酞基础上加用氢溴酸樟柳碱能进一步增加APCI患者的脑血流灌注，增强神经保护效果，最终提升患者的治疗获益。本研究还发现，治疗期间两组谷丙转氨酶升高、头昏、乏力、胃肠道反应的发生率相近，提示氢溴酸樟柳碱联合丁苯酞治疗APCI不会增加患者不良反应，用药安全性较高。

综上所述，丁苯酞具有保护脑血管、解除血管痉挛、预防缺血再灌注损伤等作用，氢溴酸樟柳碱具有解除血管痉挛、改善钙离子超载与抗氧化等作用，两药联合能起到相辅相成的效果，进而提升对APCI的疗效，促进患者神经功能恢复，且用药安全性较高。