认知行为疗法联合奥卡西平对癫痫患儿认知功能及血清BDNF、Hcy、IGF-1水平的影响

羡一心，王 莉，索军芳，徐凯丽

(郑州大学附属儿童医院/河南省儿童医院/郑州儿童医院神经内科，郑州 450000)

癫痫属于一种神经系统慢性疾病，主要特征为突发、短暂、反复的中枢神经系统异常，病程较长，可损伤患者认知功能[1]。儿童是该病的高发群体。目前我国癫痫儿童数量超过500万，其中 0～9 岁癫痫发病率为2.21‰，10～19岁癫痫发病率为3.23‰[2]。药物治疗是当前治疗癫痫的主要方法。研究显示[3]，70%的癫痫患儿经过正规、系统的抗癫痫药物治疗后，病情均能获得一定程度的缓解。奥卡西平是一种通过阻断神经细胞离子通道发挥抗癫痫功能的二代抗癫痫药物，主要用于成人及儿童(≥4岁)癫痫部分性发作的单独治疗或添加治疗，在国内外已有较多的临床应用[4]。由于癫痫治疗周期漫长、医疗费用高昂、发作不可预知、相关知识的缺乏及心理发育尚不完全，癫痫儿童相较于成人更易产生各类负性情绪及认知行为障碍，从而降低治疗依从性并直接影响治疗效果。认知行为疗法(cognitive behavior therapy,CBT)作为一类短程心理疗法，其原理是通过改变患者思维、信念及行为来改变原有的不良认知，进而消除不良情绪及行为[5]。本研究将药物治疗与认知行为疗法相结合对癫痫儿童展开治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月～2020年1月本院神经内科病房129例学龄期儿童作为研究对象。纳入标准：① 符合国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)关于癫痫的相关标准者[6]，至少2次间隔24 h以上的非诱发性(或反射性)发作，或1次非诱发性(或反射性)发作，并且在未来10年内，再次发作风险与2次非诱发性(或反射性)发作后的再次发作风险相当(至少60%)，或诊断某种癫痫综合征。② 局灶性发作、全面强直阵挛发作者。③ 具备一定的语言沟通能力者。④ 胸部X线片、肝肾功能均未发现异常，头部影像学检查未见明显结构异常者。排除标准：① 强直发作、失张力发作、失神发作、肌阵挛发作者。② 脑部存在感染者。③ 对本研究用药过敏者。④ 合并其他重大器质性病变者。⑤ 存在意识障碍或癫痫持续状态者。

研究期间，129例患儿中5例退出，2例失联，2例因停药予以剔除，剩余120例患儿资料进行统计分析，根据家长及本人意愿分为奥卡西平组(n=54例)和联合组(n=66例)。奥卡西平组：男性31例，女性23例；年龄6～13岁，平均年龄(8.58±2.44)岁；病程0.5～11年，平均病程(4.11±1.27)年；学习成绩：下游(班级排名后30%)19例，中游(班级排名21%～69%)25例，上游(班级排名前20%)10例；发作类型：局灶性发作39例，全面性发作15例。联合组：男性37例，女性29例；年龄6～14岁，平均年龄(8.63±2.51)岁；病程0.5～12年，平均病程(4.20±1.24)年；学习成绩：下游23例，中游31例，上游12例；发作类型：局灶性发作43例，全面性发作23例。两组患儿性别、年龄、发作类型、病程及学习成绩等基线资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过(伦理批号：2018-ZZEK-023)，所有患儿家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法

奥卡西平组：给予奥卡西平片(北京四环制药有限公司，国药准字H20051518，规格0.3 g)治疗，初始剂量为10 mg/(kg·d)，每7天加量5 mg/(kg·d)，直至呈现最佳疗效，持续治疗3个月。必要时，给予丙戊酸钠片(湖南省湘中制药有限公司，国药准字H43020873，规格0.1 g)治疗，初始剂量为10 mg/(kg·d)，每周增加10 mg/(kg·d)，逐渐增加至维持剂量为30 mg/(kg·d)。

联合组：在奥卡西平组基础上增加认知行为疗法。研究人员首先成立认知行为疗法干预小组，小组成员包括临床医师1名、儿童神经内科专科护士4名、心理咨询师1名、研究者1名、指导老师1名，共8人组成。研究者在充分咨询团队成员意见情况下制定研究实施方案，并完成资料收集；临床医生及专科护士负责疾病的相关解答及护理；心理咨询师负责对小组成员进行心理相关知识培训及如何解答心理方面疑问；指导老师负责协调小组工作，组织成员学习行为认知疗法相关内容。每周干预2次，每次时间控制在40 min以内，持续干预3个月。具体操作包括：① 认知干预。专科护士与患儿进行一对一访谈，构建和谐轻松的护患关系，促进患儿了解相关疾病知识认知程度，并纠正错误认知。采用NeuroSky的Mindwave Mobile Core注意力训练软件(无锡市思知瑞科技有限公司)进行计算机辅助认知训练，接收装置选择智能手机或平板电脑，具体训练内容包括注意力训练、记忆力训练、时间定向及地点定向训练、视空间训练、执行功能训练。注意力训练要求患儿从屏幕图片组中识别出与参照图一致的图片项，图片内容由简入难。记忆力训练包括细节记忆及图形记忆，需要患儿对屏幕上出现的文章(专门针对年龄在10岁以上者)或图形进行限时记忆，并回答相关问题。时间定向及地点定向训练需要患儿在语音指导下根据场景图形进行定向训练。视空间训练要求患儿在不同数量、不同内容的图片中选出旋转后的参照图片。执行功能训练需要患儿绘画简笔图形。② 行为干预。服药行为干预：将药物按照服用时间、剂量分装好提前1天发放给家长，根据患儿作息时间尽量将服药时间控制在家长方便监督时间段内，同时分发服药情况统计卡，包括药品名称、服药时间、剂量、日期、不良反应、未按时服药原因等，每次由家长负责填写。小组反馈强化：根据服药情况统计卡记录评价患儿服药行为，对服药依从性良好的患儿给予口头奖励及小礼品奖励，加强患儿服药动力；对于不按时服药的患儿应对其进行教育引导，改善服药行为。

1.3 观察指标

1.3.1认知功能

干预前和干预3个月后，采用简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)[7]评估两组患儿的认知功能。该量表由Folstein于1975年编制，是目前最常用的认知缺损筛选工具之一。量表共包含30题：定向力10题，语言能力9题，注意力及计算力5题，记忆力3题，回忆力3题。二分法计分标准，答对计1分，答错计0分。MMSE得分27～30分为正常，21～26分为轻度认知障碍，10～20分为中度认知障碍，9分及以下为重度认知障碍。

1.3.2血清BDNF、Hcy、IGF-1水平

分别在干预前和干预3个月后抽取患儿空腹肘静脉血4 ml，5000 r/min离心5 min，分离血清置于-80 ℃低温待测，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)水平。试剂盒由上海蓝基生物科技有限公司提供，操作过程严格按照说明书进行。

1.3.3脑电图相关指标

分别在干预前和干预3个月后对两组患儿行脑电图检测，分别检测脑电信号中的α(8～13 Hz)、β(14～30 Hz)、θ(4～7.5 Hz)、δ(0.3～3.5 Hz)4个频段功率比值，由2名脑电图技师和医师共同确认。

1.3.4癫痫发作减少率及不良反应

癫痫发作减少率(%)=(干预前发作次数-干预后发作次数)/干预前发作次数，不良反应包括头晕、视物模糊、皮疹、共济失调、低血钠。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 认知功能

干预前，两组定向力、语言能力、注意力及计算力、记忆力、回忆力评分以及MMSE总分比较无统计学差异(P>0.05)。干预3个月后，两组定向力、语言能力、注意力及计算力、记忆力、回忆力评分以及MMSE总分均得到提升，且联合组得分高于奥卡西平组(P<0.05)。见表1。

表1 两组干预前和干预3个月后认知功能比较 分

2.2 血清BDNF、Hcy、IGF-1水平

干预前，两组血清BDNF、Hcy、IGF-1水平比较无统计学差异(P>0.05)。干预3个月后，两组血清BDNF、Hcy、IGF-1水平均得到改善，且联合组血清BDNF、IGF-1水平高于奥卡西平组，血清Hcy水平低于奥卡西平组(P<0.05)。见表2。

表2 两组干预前和干预3个月后血清BDNF、Hcy、IGF-1水平比较

2.3 脑电图相关指标

干预前，两组α、θ、δ、β波比较无统计学差异(P>0.05)。干预3个月后，两组δ、β波与干预前比较无统计学差异(P>0.05)，α、θ波与干预前比较有统计学差异(P<0.05)。干预3个月后，联合组α波高于奥卡西平组(P<0.05)，但两组θ、δ、β波比较无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 两组干预前和干预3个月后脑电图相关指标比较 次/30 s

2.4 癫痫发作减少率及不良反应

经过为期3个月的干预，联合组癫痫发作减少率(89.28%)高于奥卡西平组(80.44%)。干预期间，联合组发生头晕、视物模糊、皮疹、共济失调、低血钠等不良反应总发生率低于奥卡西平组(P<0.05)。见表4。

表4 两组不良反应比较 n(%)

3 讨论

癫痫是多种病因造成的一类神经系统慢性疾病，主要因神经元异常放电导致反复、发作性神经系统功能障碍。癫痫放电的传播过程和源头不统一，临床表现可呈现感觉、运动、意识、自主神经、精神、记忆、认知行为异常等[8]。研究显示[9]，在全球约5000万癫痫患者中，认知功能障碍发病率占30%～40%。对于脑部、心理发育尚不成熟的儿童来说，癫痫会造成更为严重的影响，甚至损伤认知功能。认知领域包含智力、注意力、视觉感知、语言、执行能力、言语记忆、非言语记忆等[10]。癫痫患儿的认知功能损伤表现在多方面，如记忆障碍、信息处理速度、注意力不集中、执行功能障碍、智力下降等[11]。

认知行为疗法由美国心理学家Beck于1976年首次提出，即在医护人员与患者建立良好医患、护患关系基础上，引导患者更好地理解病情、掌握应对技巧、提高社会功能并减少压力，从而帮助其回顾并重新评估不利心理，促进神经功能恢复[12]。虽然传统人工认知行为训练较为简单易行，但变化项目有限、工具过于简单，干预过程中患者特别是儿童容易产生厌倦、疲劳，同时易受到实施者个人技术水平的影响。采用计算机辅助认知训练能增强趣味性、丰富表现形式并克服人工治疗的各种干扰因素。本研究选用第二代抗癫痫药物奥卡西平联合认知行为疗法对本院神经内科病房129例学龄期儿童展开治疗，结果发现，干预3个月后，两组定向力、语言能力、注意力及计算力、记忆力、回忆力评分以及MMSE总分均得到提升，且联合组得分高于奥卡西平组。分析原因可能是：一是计算机辅助训练通过视觉、听觉、触觉等多媒体技术，将认知训练与趣味动画相结合，增强了治疗新颖性及趣味性，更好地吸引了患儿注意力，帮助其接受训练指导；二是利用模块化训练任务使得训练内容系统化、标准化，重复性强，可进行疗效对比及推广；三是在训练过程中实时收集数据，及时分析反馈，对于效果良好者给予正向激励，有效激发患儿训练热情，积极进行后续治疗[13-14]。

BDNF可同酪氨酸激酶受体(tyrosine kinase receptor,Trk)结合，激活Trk活性及多种酶、蛋白质，从而参与脑部各种生理反应。有报道称[15-16]，BDNF 主要存在于大脑海马区，能提高记忆力、学习能力，通过抑制兴奋性氨基酸的释放，稳定细胞内钙水平，减少神经元损伤，参与认知功能的发展。认知功能衰退者多伴随BDNF水平下降。Hcy是产生甲基的唯一途径，可参与多类甲基化反应，高水平Hcy反映蛋氨酸分泌、代谢紊乱。IGF-1广泛存在于中枢神经系统，是一种可刺激DNA合成、增加神经递质分泌、减少脑损伤的营养因子，能抑制引发癫痫发作的星形胶质细胞的集聚，且能通过血脑屏障，减轻癫痫发作的严重程度。本研究分析比较两组血清BDNF、Hcy、IGF-1水平，结果显示，干预3个月后联合组血清BDNF、IGF-1水平高于奥卡西平组，血清Hcy水平低于奥卡西平组。提示联合治疗能更好地保护脑部神经细胞、抑制细胞凋亡和神经元退化。可能的原因是：儿童中枢神经系统功能及结构具有较强的可塑性，联合组患儿经过一定强度的重复认知功能训练后，大脑受损区功能由临近完好脑区代偿，促进了认知相关脑区功能重组，从而改善认知相关实验室指标。

本研究分析了两组脑电图相关指标，发现α、θ波与干预前比较有统计学差异，联合组α波高于奥卡西平组，说明联合治疗对患儿脑电图背景波影响更小。本研究分析了两组患儿癫痫发作减少率及干预过程中不良反应总发生率，结果显示，联合组癫痫发作减少率高于奥卡西平组，发生头晕、视物模糊、皮疹、共济失调、低血钠等不良反应总发生率低于奥卡西平组。这可能与认知行为训练有效增强了患儿控制力、提高了配合度有一定关系。

综上所述，认知行为疗法联合奥卡西平能有效提高癫痫患儿认知功能，改善血清BDNF、Hcy、IGF-1水平，对脑电图背景波影响较小，安全性较高。