超声造影增强特征和定量参数鉴别甲状腺微小乳头癌的效能及与生物学行为的关系研究

张 倩，邱 爽,邓小倩,张博学,高 净,刘晓玲

唐山中心医院超声科，河北 唐山 063000

甲状腺结节为临床常见疾病，多见于女性群体，近年来其患病率呈逐渐升高趋势。目前国内甲状腺结节的患病率为20%～76%，已成为内分泌系统的第二大疾病，其中甲状腺癌占5%～15%[1,2]。甲状腺微小乳头癌是甲状腺癌的最常见类型之一，临床检查难以扪及。超声是临床鉴别诊断甲状腺良/恶性结节的首选无创检查方法，常规超声可良好显示较大直径结节的位置、大小、与周围组织关系等，但对于直径<10 mm的小结节显像效果欠佳[3,4]，而且在声学图像上，甲状腺微小乳头癌与甲状腺良性小结节某些特征极为相似[5,6]。如何提高甲状腺微小乳头癌的超声诊断效能，一直是临床研究的重点之一。近年来，随着超声技术及设备的不断发展，超声造影技术逐渐应用于临床，在胃癌、肺癌、乳腺癌等多种实体肿瘤诊断及病情评估方面展现出良好应用前景[7-9]。本研究尝试分析了超声造影增强特征和定量参数在鉴别甲状腺微小乳头癌和良性小结节方面的应用价值及与肿瘤生物学行为的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2019年1月～2020年6月期间收治的甲状腺微小乳头癌患者68例(共82个结节)作为研究组，甲状腺良性小结节患者65例(共80个结节)作为对照组，均经病理诊断确诊。对比两组患者的性别、年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、结节直径、吸烟史、饮酒史，均无显著差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 选例标准

纳入标准：(1)研究组：符合甲状腺乳头癌诊断标准[10]；结节直径<10 mm；可耐受超声造影检查；认知功能良好，无沟通交流障碍；无甲状腺手术史；至少有1个可测量或可评价结节；患者知晓本研究，已签署同意书。(2)对照组：符合甲状腺良性结节诊断标准[11]；结节直径<10 mm；可耐受超声造影检查；无甲状腺手术史；至少有1个可测量或可评价结节；患者知晓本研究，已签署同意书。

排除标准：合并其他恶性肿瘤者；月经期、妊娠期或哺乳期女性；凝血功能障碍或有出血倾向者；严重感染性疾病患者；复发性甲状腺癌或甲状腺良性结节患者。

1.3 方法

入组当天，所有研究对象均行超声造影检查，仪器为飞利浦EPIQ7彩色多普勒超声诊断仪，探头频率9～15 MHz。首先行常规二维超声检查，随后调至超声造影模式，经肘部浅静脉快速团注2.4 mL声诺维造影剂，采用5.0 mL生理盐水冲管，注射后连续实时观察3 min动态图像并储存。进行脱机分析，采用超声造影分析软件定量分析并记录造影剂峰值强度(peak intensity，PI)、达峰时间(time to peak，TTP)、平均通过时间(mean transit time，MTT)，并判定超声造影增强特征，分为无增强、早期低增强、低增强、等增强、高增强。

1.4 观察指标

(1)两组患者的超声造影增强特征、定量参数(PI、TTP、MTT)。

(2)评价超声造影增强特征、定量参数对甲状腺微小乳头癌诊断的价值。

(3)研究组不同肿瘤生物学行为患者的超声造影增强特征、定量参数，肿瘤生物学行为包括肿瘤直径、腺外浸润、淋巴结转移、分化程度，采用超声系统测量肿瘤直径(取肿瘤最大直径)，肿瘤的腺外浸润、淋巴结转移、分化程度的评价通过术中观察和术后病理结果进行判定，参照相关文献[12]进行检测。

(4)评价超声造影增强特征、定量参数与甲状腺微小乳头癌生物学行为的关系。

1.5 统计学方法

数据处理采用SPSS 22.0软件。计数资料以例数描述，采用χ2检验；等级资料行Ridit检验；计量资料以平均数±标准差描述，两组间比较采用独立样本t检验。相关性分析采用Spearman相关系数模型，诊断效能分析采用受试者工作特征(recei-ver operating characteristic，ROC)曲线，均采用双侧检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组超声造影增强特征

通过Ridit检验，研究组超声造影增强特征与对照组对比，差异有统计学意义(P<0.05)。研究组以早期低增强或低增强为主，占82.93%(68/82)，对照组以等增强或高增强为主，占82.50%(66/80)。见表2。

表2 两组患者超声造影增强特征比较

2.2 两组患者超声造影定量参数比较

研究组PI较对照组低，TTP较对照组长(P<0.05)；两组MTT对比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者超声造影定量参数比较

2.3 超声造影增强特征、定量参数对甲状腺微小乳头癌的诊断价值

根据两组患者超声造影增强特征、定量参数绘制各指标诊断甲状腺微小乳头癌的ROC曲线，结果显示，超声造影增强特征、PI、TTP诊断的AUC分别为0.846、0.821、0.795。各指标诊断甲状腺微小乳头癌的效能数据详见表4。

表4 超声造影增强特征、定量参数对甲状腺微小乳头癌诊断价值

2.4 研究组不同肿瘤生物学行为患者的超声造影增强特征

比较研究组不同肿瘤直径、腺外浸润、淋巴结转移、分化程度患者的超声造影增强特征，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 研究组不同肿瘤生物学行为患者的超声造影增强特征比较

2.5 研究组不同肿瘤生物学行为患者的超声造影定量参数

比较研究组不同肿瘤直径、腺外浸润、淋巴结转移、分化程度患者的PI和TTP，差异有统计学意义(P<0.05)，对比MTT差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 研究组不同肿瘤生物学行为患者的超声造影定量参数比较

2.6 超声造影增强特征、定量参数与生物学行为关系

经Spearman相关性分析，发现超声造影增强程度和PI与肿瘤直径、腺外浸润、淋巴结转移呈负相关，与分化程度呈正相关；TTP与肿瘤直径、腺外浸润、淋巴结转移呈正相关，与分化程度呈负相关(P<0.05)；MTT与上述生物学行为无明显相关性(P>0.05)。见表7。

表7 超声造影增强特征和定量参数与肿瘤生物学行为关系

3 讨论

甲状腺微小乳头癌是一种隐匿型甲状腺癌，具有病灶隐匿、早期无临床症状、生长缓慢等特点，临床诊断困难度较高，易导致漏诊、误诊，而早发现、早诊断、早治疗是改善甲状腺微小乳头癌患者预后的有效措施[13,14]。因此，临床亟需诊断甲状腺微小乳头癌的便捷有效方法。

目前，临床诊治甲状腺癌的常用影像学方法有超声、CT检查等，以超声检查最为常用，其原因在于超声检查操作便捷、无辐射、可重复性高，且价格低廉，但常规超声对甲状腺微小乳头癌的诊断效能欠佳[15,16]。超声造影技术被称为“超声技术的第三次革命”，该技术利用造影剂可有效增强后散射回声，在肿瘤早期筛查中的敏感性、准确性均大幅提升[17,18]。本研究中68例甲状腺微小乳头癌患者共存在82个结节，65例甲状腺良性小结节患者共存在80个结节，经超声造影检查，发现良性结节与恶性结节的超声造影增强特征存在明显差异，良性结节以等增强或高增强为主，而恶性结节以早期低增强或低增强为主，其原因在于甲状腺微小乳头癌病灶微小，病理特征为乳头状结构，微血管阻力大，造影剂进入微血管时间延长，从而表现为早期低增强或低增强，与梁丽萍等[19]研究结果一致，因此推测超声造影增强特征可能在甲状腺微小乳头癌与甲状腺良性小结节鉴别诊断方面具有一定潜力。本研究进一步通过ROC曲线验证此推测，发现超声造影增强特征为早期低增强及低增强时，诊断甲状腺微小乳头癌的AUC为0.846，具有良好诊断价值。此外，超声造影定量参数在良恶性肿瘤鉴别诊断方面同样具有一定作用。国内李念芬等[20]研究指出，甲状腺超声造影定量分析在超声造影特征为低增强的甲状腺结节良/恶性鉴别中具有一定的价值。国外Caresio等[21]研究证实甲状腺肿瘤超声造影的定量分析可反映肿瘤血管分布情况，可指导临床鉴别肿瘤的良/恶性。本研究发现甲状腺微小乳头癌的超声造影定量参数PI明显低于甲状腺良性小结节，TTP长于甲状腺良性小结节，可能是因为甲状腺微小乳头癌组织内大量滤泡细胞被巨核细胞、间质性纤维组织、淋巴细胞及浆细胞等取代，微血管阻力大，导致PI降低、TTP延长，而良/恶性结节的MTT对比差异无统计学意义。马姣姣等[22]研究也显示，甲状腺恶性结节患者的超声造影参数MTT值与良性结节患者比较，差异性不显著，与本研究结果一致，提示甲状腺微小乳头癌的病灶微血管灌注呈乏血供型。经ROC分析发现PI、TTP诊断甲状腺微小乳头癌的AUC均在0.79以上，能满足临床诊断需求。为进一步提高超声造影诊断甲状腺微小乳头癌的效能，本研究将超声造影增强特征、PI、TTP实施Logistic二元回归拟合，结果显示各指标联合诊断甲状腺微小乳头癌的AUC高达0.896，可为临床诊断提供更准确信息。

恶性肿瘤生物学行为是影响肿瘤进展及患者预后的重要因素，其主要生物学行为特征是肿瘤细胞的浸润性增殖和转移。相关研究显示，甲状腺癌以淋巴结转移最为常见，其发生率高达30%～80%，是影响患者预后的危险因素之一[23]。因此采取有效方法评估甲状腺微小乳头癌生物学行为，对临床控制肿瘤进展、改善患者预后具有重要意义。本研究在分析不同生物学行为的甲状腺微小乳头癌患者的超声造影增强特征时，发现超声造影增强程度与肿瘤直径、腺外浸润、淋巴结转移呈负相关，与分化程度呈正相关，笔者认为随着甲状腺微小乳头癌的恶性生物学行为增强，肿瘤组织内者新生血管越多，肿瘤活跃性可能越高，造成造影剂进入病灶部位数量越多，但新生血管分布杂乱无章，对比剂自血管腔内流出至血管外间隙较为缓慢，达峰时间较长，因此超声造影增强特征以早期低增强或低增强为主，且定量参数PI、TTP同样与肿瘤直径、腺外浸润、淋巴结转移、分化程度密切相关，提示超声造影增强特征、定量参数PI和TTP的变化可在一定程度上反映肿瘤生物学行为，为临床判断甲状腺微小乳头癌病情提供一定参考。

综上可知，超声造影增强特征、定量参数PI和TTP联合可有效提高对甲状腺微小乳头癌的诊断效能，且与甲状腺微小乳头癌肿瘤直径、腺外浸润、淋巴结转移密切相关，有助于提高甲状腺微小乳头癌的早期检出率，且能辅助临床评估肿瘤生物学行为，具有较高临床应用价值。本研究为横断面研究，尚存在一定局限性，如样本量小、未设置正常对照等，研究结果有待通过多中心、大样本研究进一步验证。