AFP与TAP联合检测在肝细胞癌中的临床应用研究*

李梦华，王 映，都小晗，孟园园，路太英

郑州大学第一附属医院肿瘤内科，河南郑州 450000

肝细胞癌(HCC)是世界范围内最常见的癌症之一，全球每年新增HCC病例约84.1万例[1]。HCC患者早期无明显症状，2/3的病例在确诊时已属于中晚期，目前虽然可以采取多种方式有效治疗HCC，但5年总体生存率仍低于10%[2-3]。甲胎蛋白(AFP)常用于HCC的诊断，然而，AFP作为HCC的诊断指标仍存在特异性不佳等问题[4]。近年来，肿瘤异常蛋白(TAP)已经用于多种肿瘤的诊断筛查及疗效评价[5-6]。本研究旨在探讨血清AFP与TAP联合检测在HCC诊断中的临床价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性选择本院2018年10月至2019年10月收治的HCC、肝硬化、慢性乙型肝炎(简称乙肝)患者各70例分别纳入HCC组、肝硬化组、慢性乙肝组，HCC组中男54例、女16例，年龄24～84岁、平均(57.93±9.83)岁；肝硬化组中男42例、女性28例，年龄31～78岁、平均(56.47±8.38)岁；慢性乙肝组中男52例、女18例，年龄18～74岁、平均(55.13±9.37)岁。3组患者的性别比例、年龄比较，差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。纳入标准：HCC的诊断符合《原发性肝癌诊断规范(2017版)》[7]中的诊断标准；肝硬化和慢性乙型肝炎的诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[8]中的诊断标准。本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2方法 TAP采用凝聚素亲和法进行检测，检测仪器及TAP凝聚试剂盒由浙江瑞生医疗科技有限公司提供；AFP采用德国罗氏公司的全自动电化学发光免疫分析测定仪及配套的原装试剂盒进行检测。均严格按照试剂盒说明书进行。

2 结 果

2.13组血清TAP和AFP水平比较 HCC组、肝硬化组、慢性乙肝组血清TAP、AFP水平比较,差异有统计学意义(P<0.05)；HCC组血清TAP、AFP水平高于肝硬化组、慢性乙肝组，差异有统计学意义(P<0.05)；肝硬化组与慢性乙肝组TAP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而AFP水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。采用Spearman相关分析血清TAP与AFP的相关性，二者无相关性(r=-0.063,P>0.05)。

表1 3组血清AFP和TAP水平比较

2.2血清AFP、TAP单独及联合检测诊断HCC的ROC曲线分析 绘制血清AFP、TAP单独及联合检测诊断HCC的ROC曲线，结果显示，AFP与TAP联合检测诊断HCC的AUC为0.893(95%CI：0.843～0.932)，大于AFP、TAP单独检测的AUC[0.772(95%CI：0.709～0.827)、0.848(95%CI：0.792～0.893)],差异均有统计学意义(P<0.05)，而AFP、TAP单独检测诊断HCC的AUC比较，差异无统计学意义(P>0.05)。当约登指数最大时，AFP、TAP诊断HCC的灵敏度和特异度最佳，此时AFP、TAP对应的值即最佳临界值，AFP单独检测诊断HCC的最佳临界值为4.95 ng/mL，TAP的最佳临界值>117.33 μm2。见表2、图1。

表2 血清TAP、AFP单独及联合检测诊断HCC的效能分析

图1 AFP、TAP单独及联合检测诊断HCC的ROC曲线

2.3TAP对AFP阴性的HCC的补充诊断价值 HCC组中AFP阴性患者35例，绘制TAP单独检测诊断AFP阴性的HCC的ROC曲线，结果显示,TAP单独检测诊断AFP阴性的HCC的AUC为0.842(95%CI：0.779～0.893)。当TAP的最佳临界值为115.72 μm2时，灵敏度和特异度分别为82.9%和77.9%，见图2。

图2 TAP单独检测诊断AFP阴性的HCC的ROC曲线

3 讨 论

HCC是最常见的侵袭性肿瘤，病死率高，诊断后中位生存期不足1年[9-10]，对人类健康的威胁极大。影像学检查是诊断HCC的重要方法，但多数患者在疾病早期影像学改变不明显，待发现时已是晚期，严重影响了患者的预后。数十年来，大量科研工作者致力于探索诊断HCC的血清肿瘤标志物[11]，以便能更早地发现HCC。AFP是诊断HCC的经典血清肿瘤标志物，但单一指标的诊断效能不足，多指标联合诊断为更准确地发现早期HCC提供了思路。TAP是一项广谱的肿瘤标记物，已有研究表明，它在结直肠癌、甲状腺乳头状癌、胃癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤中均存在较高的表达水平[6,12-15]，甚至可以用于癌前病变的筛查[16]，在HCC的早期诊断中也有一定的价值[17]。本研究则进一步探讨血清肿瘤标志物AFP与TAP联合检测在HCC诊断中的临床价值。

本研究中，HCC组的血清TAP、AFP水平高于肝硬化组及慢性乙肝组，差异有统计学意义(P<0.05)，表明TAP、AFP对肝癌诊断均有重要诊断意义，这与尹毅等[17]、赵宗晨等[18]的研究一致。肝硬化组与慢性乙肝组的TAP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而AFP水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，该差异考虑由肝硬化及肝炎本身AFP升高造成的。这与COLLAZOS等[19]、HU等[20]报道的急性或慢性肝炎、肝硬化、酒精、药物性肝损伤患者血清中AFP水平升高是一致的。

尹毅等[17]的研究中AFP单独检测诊断HCC的灵敏度为57.4%，李红等[21]的研究中AFP单独检测诊断HCC的灵敏度为68.35%，而本研究中AFP单独检测诊断HCC的灵敏度(78.57%)偏高，可能与HCC组中病例数少，晚期患者比例偏大有关。AFP单独检测诊断HCC的特异度为70.00%，与TAP联合检测可将诊断HCC的特异度提高至95.71%，而不明显降低其灵敏度(74.29%)，使HCC得到更有效的诊断。

本研究显示，AFP、TAP单独检测诊断HCC的AUC分别为0.772(95%CI：0.709～0.827)、0.848(95%CI：0.792～0.893)，可以作为HCC筛查的良好指标。当AFP、TAP单独检测诊断HCC时，AFP的最佳临界值为4.95 ng/mL，TAP的最佳临界值为117.33 μm2。TAP与AFP联合检测诊断HCC的AUC[0.893(95%CI：0.843～0.932)]最大，诊断效能优于AFP、TAP单独检测(P<0.05)。采用Spearman相关分析肝癌患者AFP与TAP的相关性，发现二者无相关性(r=-0.063，P>0.05)，故在肝癌的诊断上，AFP与TAP可以互相补充。在本研究中，对于AFP阴性的HCC患者，TAP仍然展现了良好的灵敏度、特异度及AUC[0.842(95%CI：0.779～0.893)]，可作为AFP阴性的HCC的补充诊断。

李红等[21]对79例HCC患者的研究显示，TAP可用作HCC术后复发评估的有效指标。尹毅等[17]报道显示，TAP与血清肿瘤标志物联合检测诊断不但能发现早期HCC，还可以对患者的生存及预后进行评估，为临床制订科学、合理的诊疗方案提供有力依据。张丽洁等[22]的研究表明，乳腺癌患者的TAP表达与肿瘤的复发转移有着密切联系，其检测结果可作为乳腺癌患者预后判断的有效参考指标。上述研究表明，TAP应用范围较广，除了对HCC的诊断价值外，在HCC疗效监测及预后评估方面也可能存在较大的价值，值得进一步研究。因本研究纳入的病例数较少，可能会存在偏倚，需要扩大样本量进行前瞻性研究，以便深入地探讨TAP与AFP联合检测在HCC诊断、治疗及预后判断中的价值。

综上所述，TAP与AFP联合检测对诊断HCC具有良好的诊断效能，尤其对AFP阴性的HCC，TAP仍有重要的诊断价值，可以作为AFP阴性的HCC的补充诊断指标。