早期妊娠单纯甲状腺过氧化物酶抗体阳性对妊娠的影响*

余 青，谭汝宏，韦僖雯，陈珮琪，林汉杰，李相新

南方医科大学附属佛山市妇幼保健院检验科，广东佛山 528000

妊娠期甲状腺功能异常是导致妊娠期并发症及不良妊娠结局的重要原因，据报道，自然流产、子痫、胎盘早剥、早产、胎儿发育异常、先天畸形等均与甲状腺功能异常有关[1-3]。10%～15%孕妇存在不同程度的甲状腺功能异常，其中以妊娠期甲状腺功能减退(简称甲减)及亚临床甲状腺功能减退(简称亚临床甲减)最为常见。甲减以游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)水平下降、促甲状腺激素(TSH)合成增多，并常伴随抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性。早期对甲减进行临床干预则能有效减少妊娠期并发症及不良妊娠结局的发生[1,4-6]。因此，妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南推荐，对于早期妊娠TSH高于参考值范围，或TSH>2.5 mIU/L、TPOAb阳性，则可进行左甲状腺素干预治疗[2,7]。TPOAb是甲减的危险因素，而TPOAb阳性、甲状腺功能正常是否会引起妊娠期并发症及不良妊娠结局目前仍存在争议[8-11]。本研究通过分析不同妊娠并发症及妊娠结局孕妇的TPOAb水平，比较TPOAb阳性与阴性对甲状腺功能正常孕妇的早期先兆流产、早期流产等妊娠并发症及妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 对2017-2019年在本院产检及分娩孕妇的资料进行回顾性分析。入选标准：(1)早期妊娠(妊娠确认至妊娠12周)产检筛查甲状腺功能(TSH、FT4、TPOAb)的孕妇；(2)于本院规律产检并分娩的孕妇；(3)妊娠全程未使用甲状腺激素等药物治疗的孕妇。排除标准：(1)既往有甲状腺疾病、甲状腺功能异常史，或甲状腺外科手术史的孕妇；(2)既往有糖尿病、高血压病、自身免疫性疾病病史的孕妇；(3)双胎或多胎妊娠的孕妇。本研究经过佛山市妇幼保健院伦理委员会审批通过。2017-2019年本院共有32 013例早期妊娠孕妇，其中甲状腺功能正常的早期妊娠孕妇25 453例，将其按血清TPOAb水平分为TPOAb阴性组、TPOAb阳性组。TPOAb阴性组孕妇23 478例(92.24%)，平均年龄(28.7±4.9)岁，孕2(1～3)次，产0(0～1)次；TPOAb阳性组孕妇1 975例(7.76%)，平均年龄(29.4±5.1)岁，孕2(1～3)次，产0(0～1)次。2组孕妇的年龄、孕次、产次差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准 (1)甲状腺功能正常：参照妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南推荐[2]，早期妊娠血清TSH水平0.1～2.5 mIU/L，FT4水平为12.91～22.35 pmol/L。(2)甲状腺自身抗体阳性：指血清TPOAb滴度大于试剂盒参考上限，本实验室使用的参考范围为TPOAb≤34 mIU/L，即TPOAb>34 mIU/L为TPOAb阳性。

1.3检测方法 采集孕妇静脉血3 mL，以3 000 r/min离心10 min，取上层血清。采用德国罗氏化学发光分析仪Roche Cobas e601及配套试剂检测血清FT4、TSH及TPOAb水平。各指标批间及批内变异均小于5%。

2 结 果

2.12组孕妇早期先兆流产情况比较 TPOAb阳性组早期先兆流产的发生率为12.51%，高于TPOAb阴性组的8.04%(P<0.05)，见表1。

表1 2组孕妇早期先兆流产情况比较

2.22组孕妇早期流产情况比较 TPOAb阳性组早期流产的发生率为1.22%，高于TPOAb阴性组的0.36%(P<0.05)，见表2。

表2 2组孕妇早期流产情况比较

2.32组孕妇妊娠并发症及妊娠结局比较 25 453例甲状腺功能正常早期妊娠孕妇中，在本院规律产检，整个孕期甲状腺功能正常，未使用甲状腺激素等药物，并于本院终止妊娠的孕妇共6 398例，其中TPOAb阴性孕妇6 017例，TPOAb阳性孕妇共381例。TPOAb阴性孕妇中正常妊娠率为55.14%，高于TPOAb阳性孕妇的46.98%(P<0.05)；TPOAb阳性孕妇中胎膜早破发生率为20.73%，高于TPOAb阴性孕妇的14.96%(P<0.05)；TPOAb阳性孕妇与TPOAb阴性孕妇的妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、妊娠期胆汁淤积、胎儿生长受限、胎儿窘迫、早产、羊水异常的发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组孕妇妊娠并发症及妊娠结局比较[n(%)]

TPOAb水平n胎儿窘迫早产胎膜早破羊水异常TPOAb阴性组6 017532(8.84)172(2.86)900(14.96)570(9.47)TPOAb阳性组38129(7.61)10(2.62)79(20.73)34(8.92)χ20.530.018.790.07P>0.05>0.05<0.05>0.05

3 讨 论

妊娠期甲状腺功能异常可影响孕妇多种妊娠并发症的发生，并可导致不良妊娠结局。TPOAb阳性、甲状腺功能减低是妊娠并发症及不良妊娠结局的危险因素，单纯TPOAb阳性而甲状腺功能正常是否会影响妊娠结局目前并没有明确的结论。本研究回顾性选择2017-2019年3年间早期妊娠单纯TPOAb阳性而甲状腺功能正常的孕妇作为研究对象，分析TPOAb阳性对早期先兆流产、早期流产等妊娠并发症及不良妊娠结局的影响。结果显示，TPOAb阳性组孕妇早期先兆流产、早期流产及胎膜早破的发生率明显高于TPOAb阴性组(P<0.05)，而其他常见妊娠并发症及不良妊娠结局比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。提示早期妊娠甲状腺功能检测及TPOAb筛查至关重要，对甲状腺功能正常但TPOAb阳性的孕妇，应加强孕期监测，以减少妊娠并发症及不良妊娠结局的发生。妊娠期由于孕妇自身对甲状腺组织免疫反应性增强，导致TPOAb阳性率明显升高，TPO是甲状腺激素合成的关键酶，TPOAb的产生通过抑制TPO活性减少甲状腺激素的合成，并通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用引起甲状腺细胞的破坏，从而导致甲状腺功能异常。因此，TPOAb是妊娠期甲状腺功能监测的重要指标。

妊娠期甲状腺功能异常可导致腺垂体等分泌腺体的功能异常，引起先兆流产甚至导致流产等不良妊娠结局[12-14]，而单纯TPOAb阳性是否具有相同的作用，至今仍没有明确的结论。文献中报道，单纯TPOAb阳性的孕妇发生流产的风险高于TPOAb阴性孕妇[15]，这与本研究结果一致。而甲状腺功能正常的情况下，TPOAb是如何导致先兆流产及流产的仍未研究清楚。有文献报道，TPOAb可能直接作用于胎盘，从而导致不良妊娠结局[13]，但是TPOAb阳性孕妇抗体滴度的高低却与流产的发生率没有明显关系[16]。因此，单纯TPOAb阳性导致先兆流产及流产的机制是下一步需要研究的问题。

单纯TPOAb阳性但甲状腺功能正常对妊娠并发症及不良妊娠结局的影响目前仍存在争议。有文献报道，TPOAb阳性对妊娠期高血压等的发病存在促进作用[15,17]，但也有学者认为，单纯TPOAb阳性对妊娠并发症及妊娠结局没有影响[8,11]。早期妊娠TPOAb阳性孕妇在孕中晚期发展为甲减或亚临床甲减的概率远高于TPOAb阴性孕妇。本研究为了排除甲减对妊娠的影响，仅回顾分析了规律产检，孕期甲状腺功能正常，且未使用甲状腺激素治疗孕妇的妊娠并发症及妊娠结局。结果显示，单纯TPOAb阳性对常见的妊娠并发症及妊娠结局没有明显影响，仅提高了胎膜早破的发生率。本研究中，由于观察病例较少，妊娠期高血压、妊娠期胆汁淤积等发病率较低，尚不能明确回答单纯TPOAb阳性是否影响其发病率，需继续扩大样本量进一步研究。

综上所述，早期妊娠单纯TPOAb阳性与早期先兆流产及早期流产相关，应注重TPOAb及甲状腺功能的早期筛查。对甲状腺功能正常但TPOAb阳性的孕妇应密切关注其甲状腺功能，以减少不良妊娠结局的发生。