细胞自噬与光老化研究进展

张宇

摘要：自噬作为一种溶酶体降解途径，它对生存、分化、发育和体内平衡具有至关重要的作用。最新的研究表明，自噬在一些皮肤疾病中也起到重要的作用，本文就目前自噬在皮肤光老化的作用研究进展做一综述。

关键词：细胞自噬 光老化

【中图分类号】R246.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）05-428-01

自噬（autophagy）是真核细胞对持续性内外刺激的非损伤性应答反应，在各种代谢压力下，细胞内的蛋白质、细胞器和胞质通过自噬作用被包裹、消化再利用。具体而言，自噬能够保护生物体免受包括感染、癌症、神经退行性变、衰老和心脏病等在内的各种病理的影响，发挥适应性作用。

1.自噬概述

自噬是一种重要的溶酶体降解途径，具有进化保守性特征，其通过消除蛋白质聚集物和受损的细胞器来控制细胞質的质量。[1]自噬主要分为巨噬细胞自噬、伴侣介导自噬和微自噬。[2]巨自噬是一种主要参与非生物蛋白降解、清除，以及亚细胞细胞器降解的现象，也是本综述的重点。[3]在几乎所有细胞中，自噬发生在较低基础水平下，以执行稳态功能，例如蛋白质和细胞器转换。当细胞处于饥饿、生长因子退出或高生物能量需求状态时，自噬效能会迅速上调以产生细胞所需的营养和能量。当细胞处于结构重塑准备阶段，如在发育过渡期间，或清除自身的破坏性细胞质成分期间，氧化应激、感染或蛋白质聚集积累期间，自噬效能也相应上调。[4]

2.自噬与光老化

阳光中的UVA成分被认为是光老化皮肤的真皮细胞外基质（ECM）显著变化的主要原因。UVA诱导ROS的形成与DNA碱基的氧化有关，导致标志性的DNA病变，如8oxo-脱氧鸟嘌呤（8-oxodG），这是一种已知的强诱变性病变。uva介导的ROS的产生主要是氧化磷脂，随后形成氧化磷脂-蛋白加合物。[5]25-羟基胆固醇（25-OH）是紫外线照射形成的氧化脂类之一，足以激活皮肤角质形成细胞的自噬，并在诱导形态学变化和分化中发挥重要作用。[6]自噬促进UVA照射后这些代谢加合物的降解。通过最小化这些基于蛋白质的加合物和聚集物，交联，并最终从细胞中清除潜在的有毒蛋白片段，可以破坏衰老和与衰老相关的疾病。然而，自噬介导的对这些废物的清除随着时间的推移而减少，导致氧化磷脂-蛋白加合物和氧化联合基团增加，共同积累并促进皮肤光老化。[7]

不同信号网络参与调节自噬和两个主要的激酶mTOR（雷帕霉素的目标）和AMPK（活化蛋白激酶）与衰老和寿命规定。mTOR，作为负调节自噬，集成了信号从营养和压力来控制细胞的生长和新陈代谢。当受到环境胁迫，如太阳紫外线刺激时，mTOR使unc-51样自噬抑制激酶（ULK） 1磷酸化，并激活其与Atg13和FIP200形成复合物，从而抑制自噬。相反，抑制mTOR可促进自噬。与mTOR不同的是，AMPK激活诱导自噬过程，AMPK本身被能量胁迫激活，通过增加AMP/ATP比值来感知。[8]

激活后，AMPK通过多种机制刺激自噬。首先，它磷酸化并激活ULK1和Beclin-1-VPS34，促进自噬体诱导的早期步骤。其次，AMPK通过磷酸化和抑制RAPTOR （mTOR调控相关蛋白）来抑制mTOR，RAPTOR是mTOR激酶活性的重要接头。最后，AMPK刺激结节性硬化症复合物（TSC） 1-TSC2复合物活性，从而抑制mTOR。氧化应激，如紫外线照射，明显的uvb诱导AMPK磷酸化，并增加AMPK下游靶基因乙酰- coacarboxylase （ACC）和ULK1在野生型MEF细胞中的水平。UVB激活AMPK可增加LC3-II水平和自噬通量，而AMPK敲低可显著降低LC3-II水平。丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶B （PKB或Akt）通过mTOR激活抑制自噬，而UVB辐射可诱导PI3K/Akt激活。紫外线抵抗相关基因（UVRAG）通常作为自噬启动子，抑制UVRAG水平会导致自噬激活抑制。经UVB稳定后，自噬启动激活AMPK、Sesn2、TSC2和UVRAG的转录。此外，紫外线照射后，哺乳动物细胞中的p53积累增加。[9]

总之，自噬受到uv介导的多种信号通路的调节。自噬的缺陷也被证明会引起皮肤严重的炎症反应，因为炎症小体激活的激活，以及紫外线照射诱导ROS的产生和促炎细胞因子的异常释放。[10]

3.展望、结语

自噬可能是一种防止光老化和皮肤癌的新途径。现有对自噬和光老化之间转换机制的研究对紫外线相关疾病的治疗具有重要参考价值。应为自噬靶向治疗提供分子平台，同时针对热量限制以减缓与衰老相关的慢性疾病（光老化及其他由紫外线诱导阐述的皮肤疾病，如黄褐斑、皮肤癌等）。

参考文献

1.Autophagy modulation as a potential therapeutic target for diverse diseases，2012.

2.Autophagy and aging，2011.

3.SnapShot：selective autophagy，2013

4.Autophagy in the Pathogenesis of Disease，2019

5.Lipid deregulation in UV irradiated skin cell，2017.

6.Role of autophagy in aging，2012.

7.mTOR：a pharmacologic target for autophagy regulation，2015.

8.Activation of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway during porcine circovirus type 2 infection facilitates cell survival and viral replication，2012.

9.Autophagy modulator plays a part in UV protection，2016.

10.Autophagy and kidney inflammation，2017.

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