骨髓纤维化转变为急性巨核细胞白血病1例报道

高文慧 王永祥

摘要：骨髓纤维化（PMF）是BCR-ABL阴性的骨髓增殖性疾病，以骨髓纤维化组织增生并髓外造血为特点，具有发展为急性髓系白血病的潜在风险。急性巨核细胞白血病（AML-M7）是急性髓系白血病中的一种少见类型，预后较差。本文通过报道1例PMF患者7年后转变为AML-M7的临床诊断及治疗经过，提高对骨髓纤维化发展为急性巨核细胞白血病的认知。

关键词：骨髓纤维化;巨核细胞白血病;诊断治疗;预后

【中图分类号】R733.7 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）05-446-02

骨髓增生性肿瘤（MPN）包括原发性骨髓纤维化（PMF）、原发性血小板增多症（ET）、真性红细胞增多症（PV）等，代表造血干细胞的异质性疾病，具有发展为急性髓细胞性白血病的潜在风险，其中在PMF中发生的风险最高，估计10年间大约10%[1]。骨髓纤维化（PMF）以骨髓纤维化组织增生并髓外造血为特点，其具有发展为急性白血病的潜在风险。PMF多转化为急性髓系白血病（AML），常转化的类型是M7、M0、M2，也有转化为急性淋巴细胞白血病（ALL）的报道[2]。本文通过分析该病例，总结其诊断治疗经过，分析临床演变过程，从而提高对骨髓纤维化发展为急性巨核细胞白血病的认知。

1.病例介绍：

患者女，76岁，因“诊断骨髓纤维化7年，发热伴乏力7日”于2021年1月11日入院。患者因出现头晕、视物旋转于2013年9月23日就诊于“中国医科血液医院”查血常规：WBC 8.27*109/L，RBC 2.81*1012/L，HGB 76g/L，PLT 290*109/L;骨穿结果示：1.增生活跃（-）G=71.0%，E=6.0%，G/E=11.83;2.红系比例减低，以中、晚幼红为主;成熟红细胞大小不等，易见泪滴样、椭圆形及红包碎片。诊断意见：此部位骨髓增生偏低，粒系分叶>杆状，外周血可见幼粒、幼红。骨髓活检：骨髓纤维化，倾向于原发性骨髓纤维化。PNH检验阳性。明确诊断患者自行出院，出院后口服“生血丸、脉管康复片，血府逐瘀胶囊、再造生血片”等药物。患者自诉服用上诉药物，头晕等症状未见好转。自诉2016年起，服用保健品（具体不详），症状略有好转，期间未行系统性诊治。

患者于2019年4月30日就诊于我院门诊，行血常规：WBC 31.15*109/L，RBC 3.16*1012/L，HGB 94g/L，PLT 159*109/L;結合病史，门诊诊断为“骨髓纤维化”，建议服用“芦可替尼”对症治疗;患者由于经济条件不允许，改服沙利度胺、泼尼松，联合干扰素300u每周两次皮下注射。患者未遵医嘱，2020年6月13日因发热就诊于我科，于我科行骨穿细胞形态学示：骨髓：1.骨髓取材、徐片、染色良好;2.骨髓增生减低，粒：红=7.0：1;3.粒系增生减低，中性杆状核粒细胞比例减低、中性分叶核粒细胞比例增高;4.红系增生减低，可见“泪滴”型红细胞;5.淋巴细胞、单核细胞比例形态大致正常;7.巨核细胞全片共见8个，血小板易见。血片：白细胞增多，分类原始粒细胞占3%，并可见中性中、晚幼粒细胞;计数100个白细胞共见2个有核红细胞;成熟红细胞大小不等，可见“泪滴”型红细胞，血小板易见。检验诊断：骨髓纤维化。骨髓活检病理报告：骨髓组织中造血细胞稀少，可见大量增生的纤维组织，部分挤压明显。免疫组化结果：MPO（+），CD61（+），cD235a（+），CD34（血管+），CD117（少部分弱+），CD1a（-），CD68（+），CollagenIV（部分+），CKAE1/3（-），CgA（-），CD56（-），Syn（-），Ki67（约10%+）。特殊染色结果：网染（+）。结合免疫组化，符合骨髓纤维化。给予抗炎、纠正贫血等对症治疗，出院后规律口服芦可替尼，期间定期复查血常规。2020年9月因贫血于我院急诊科输去白悬浮红细胞;2020年12月04日因出现发热、最高体温38℃，伴周身乏力、胸憋气短，就诊于我科门诊行血常规+血沉示：WBC 13.05*109/L，RBC 2.13*109/L，HGB 70g/L，PLT 87*109/L，ESR 95mm/h，在我院住院治疗，给予纠正贫血、抗炎治疗。并分别于12月7日、14日给予聚乙二醇干扰素α-2b注射液180ug皮下注射，症状缓解后出院。

患者因反复发热于2021年1月11日再次住院，先后给予头孢吡肟、美罗培南等抗感染治疗，效果不佳，调整药物给予替加环素联合卡泊芬净治疗。行骨髓穿刺示：急性髓系白血病，形态学考虑M7，建议行流式细胞检测。免疫分型回报：骨髓中可见81.39%异常原始幼稚细胞，表达CD33、CD13dim、CD7、CD4、CD123dim、CD71dim、CD36，部分表达CD117、HLA-DR、CD38、CD61、CD41a，其余均不表达，为异常原始幼稚髓细胞，免疫表型提示AML（M7可能性大）。基因检测：JAK2、TET2、ASXL1、EZH2、CTCF基因发生突变，伴有WT1融合基因高表达。结合骨髓象及免疫分型考虑患者目前诊断为：急性髓系白血病-M7（骨髓纤维化转化）。给予阿糖胞苷联合高三尖杉酯碱化疗，同时联合口服芦可替尼，患者自动出院。

2.分析：

骨髓纤维化（PMF）的确切病因还不清楚，但多数认为是多能造血祖细胞发生染色体突变后引起的病变，其预后差，总生存期短[3]。PMF在开始的10年内转化为AL的发生率为5%～30%，多转化为急性髓系白血病，其中以急性巨核细胞白血病（M7）最常见[4]。巨核细胞白血病（AML-M7）是急性髓系白血病中一种少见的类型，是AML的一个亚型，约占其3%～5%[5]。AML-M7起病急、病程短、进展快、复发率高，无特殊症状;常合并骨髓纤维化，预后较差。

患者确诊骨髓纤维化7年，间断药物治疗，因反复发热再次住院，行骨髓穿刺考虑M7可能性大，进一步通过免疫分型及基因检测等确诊患者PMF转化为AML-M7，给予化疗联合口服芦可替尼治疗后，患者及家属要求自动出院，未能复查骨髓象变化，最终治疗效果不详。回顾文献，既往相关患者的预后不佳，无论化疗与否、采用何方案化疗，患者在发生转变后1月-3年内死亡[6]。对此类患者进行基因检测发现，JAK2基因突变在原发性骨髓纤维化中的发生率为40%～50%[7]，其中JAK2、TET2、ASXL1、EZH2、CTCF基因发生突变与急性髓系白血病的预后及其相关。芦可替尼是一种口服的JAK1/2抑制剂，作用于JAK-STAT信号通路。有研究表明，芦可替尼可通过减少炎性因子的产生和对肿瘤克隆的抑制实现对于骨髓微环境改善的可能[8]。各项试验表明芦可替尼已在骨髓纤维化治疗中取得了良好效果，不仅改善临床症状，而且延长患者的生存期[9]。但芦可替尼在该疾病的治疗效果仍需进一步研究，期待更多的临床试验为其治疗提供可靠的依据。

3.讨论：

对比患者转化为急性巨核细胞白血病前后免疫分型结果，可见分型改变。由于病例数较少，该变化在转化中所起的作用尚不明确，需进一步研究。

参考文献：

[1]卢兴国.骨髓增殖性肿瘤骨髓组织病理学诊断的新认识[J].诊断学理论与实践，2020，19（04）：434-437.

[2]程文文，路卯，高艳，杨波.原发性骨髓纤维化转化为急性巨核细胞白血病一例并文献复习[J].白血病·淋巴瘤，2017，26（08）：491-493.

[3]牛彤，吴涛，杨文娟，白海.JAK抑制剂芦可替尼在原发性骨髓纤维化治疗中的研究进展[J].临床血液学杂志，2018，31（09）：720-724.

[4]陈润芝.急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征基因突变分析[D].河北医科大学，2019.

[5]周妍，张宇，俞立虹，林陈，沈建平.急性巨核细胞白血病合并骨髓纤维化1例并文献复习[J].浙江实用医学，2019，24（06）：449-451.

[6]Toubai T，Tanaka J，Higa T，Ota S，Ibata M，Shono Y，Mashiko S，Miura Y，Umehara S，Kahata K，Toyoshima N，Morioka M，Asaka M，Kasai M，Imamura M.Long-term follow-up of a patient with idiopathic myelofibrosis associated with chromosome 11 and 13 abnormalities.Am J Hematol.2005 Jan;78（1）：67-70.

[7]陳霏，胡英伟，杨红，张艳梅，赵虎.慢性粒细胞白血病伴JAK2基因突变急变为急性巨核细胞白血病1例报道[J].检验医学，2019，34（05）：476-478.

[8]Grunwald MR，Spivak JL.Ruxolitinib Enhances Platelet Production in Patients With Thrombocytopenic Myelofibrosis.J Clin Oncol.2016 Feb 10;34（5）：e38-40.

[9]牛彤，吴涛，杨文娟，白海.JAK抑制剂芦可替尼在原发性骨髓纤维化治疗中的研究进展[J].临床血液学杂志，2018，31（09）：720-724.

[作者简介]高文慧，女，在读硕士研究生，内蒙古医科大学 E-mail：1059058889@qq.com。

[通讯作者]王永祥，男，主任检验师，内蒙古医科大学附属医院检验科 E-mail：hhhtwyx@163.com。

1.内蒙古医科大学附属医院 内蒙古呼和浩特 010050 2.内蒙古医科大学附属医院检验科 内蒙古呼和浩特 010050