基于数据挖掘的中医药协同化疗治疗晚期非小细胞肺癌的用药规律分析

王剑锋，卢 涛，周 天，刘殿娜，李志明，胡凯文

(1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院，北京 100078)

肺癌是目前世界上常见的恶性肿瘤之一，2018GLOBOCAN数据显示肺癌的发病率和病死率分别为11.6%和18.4%，均居首位，肺癌早期症状不典型，缺乏特异性，大部分患者确诊时已经为中晚期,5年生存率仅为16%左右[1-2]。85%～90%的肺癌患者为非小细胞肺癌，近年来随着靶向治疗、免疫治疗在临床应用，部分患者的生活质量得到改善，生存期得以延长，但是基因突变的患者仅占一小部分，免疫抑制剂的使用尚缺乏特异性的疗效预测标志物，因此受益人群有限[3-6]。最新的NCCN指南显示化疗仍然是晚期非小细胞肺癌的基础治疗[7]。化疗的不良反应严重影响患者的生活质量，耐药问题也导致许多患者化疗药物的选择越来越少。临床和基础研究显示中医药可以减轻化疗的毒副作用，增强其敏感性，中医药联合化疗不是简单的叠加作用，而是能起到更好的协同作用，能够更好地抑制肿瘤的发展，改善患者的生活质量，延长患者的生存期，并且在长期的临床实践中形成了众多疗效较好的基础方剂[8]。本研究拟通过对临床疗效确切的基础方剂进行挖掘、整理，统计分析组方用药规律，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1处方来源 检索中国知网(CNKI)、维普网(VIP)、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库(CBM)，以“中医”和“非小细胞肺癌”为检索词进行主题检索，检索2000年1月—2020年1月收录的相关文献。

1.2纳入标准 ①研究类型：临床研究；②研究对象：经组织病理学或细胞学证实的晚期非小细胞肺癌患者，临床分期符合《第八版国际肺癌TNM分期修订稿解读》[9]Ⅲb～Ⅳ期；③治疗方法为中医药联合化疗；④观察病例数≥30例；⑤方剂疗效确切，结局指标中患者临床获益率[(CR+PR+SD)例数/总例数×100%]≥60%；⑥方剂的药味组成和剂量明确。

1.3排除标准 ①综述、会议论文、个案报道、动物实验等；②小细胞肺癌患者或临床分期不符合Ⅲb～Ⅳ期；③重复方剂；④病例数不足30例或患者临床获益率不足60%；⑤中成药或药味组成不明确；⑥干预措施不符合中医方药联合化疗。

1.4中药名称规范 参考《中国药典》(2015版)统一规范药名，如七叶一枝花、蚤休，统一命名为重楼。

1.5方剂的录入与核对 由2名研究人员分别按照检索词进行检索，检索结果去除重复后按照纳排标准筛选核对，最后符合条件的方剂在中医传承辅助平台中方剂管理模块逐一录入，录入完成后专人进行核对，保证数据准确性。

1.6数据分析 利用中医传承辅助平台软件中统计报表模块对录入方药的四气、五味、归经等基本信息进行统计分析；利用数据分析模块分析录入方药的药物频次、组方规律和新方分析等。

2 结 果

2.1检索结果 本次研究按照检索词检索结果：知网182篇，万方395篇，维普135篇，中国生物医学文献数据库352篇，去除重复，按照纳排标准筛选后获得方剂77首，中药159味。

2.2用药频次 对纳入统计的77首方剂进行分析，使用频次≥10次的药物共30味，前5位有黄芪、茯苓、白花蛇舌草、麦冬、白术，具体见表1。

表1 77首治疗晚期非小细胞肺癌方剂中用药频次≥10次的中药

2.3性味归经 纳入方剂中的159味中药四气以寒为主，频次348，其次为温和平，频次分别为274和195；五味以甘为主，频次574，其次为苦、辛，频次分别为461和217；四气五味具体见表2。159味中药的归经以肺经为主，频次459，其次为脾经和胃经，频次分别为386和333，具体见表3。

表2 77首治疗晚期非小细胞肺癌方剂中药物的四气五味分布情况

表3 77首治疗晚期非小细胞肺癌方剂中药物的归经分布情况

2.4关联规则 支持度设置为≥20%，即出现频次15次以上的药对共挖掘出24对，排在前三位的药对分别是白花蛇舌草-黄芪(频次30)，黄芪-茯苓(频次30)，黄芪-麦冬(频次26)，具体见表4；支持度设置为≥20%，置信度≥0.8的高置信关联规则有11条，其中前三位有白花蛇舌草，茯苓→黄芪、北沙参→麦冬、黄芪，北沙参→麦冬，(注：置信度为符号→左侧药物出现时右侧药物出现的概率)，具体见表5，关联规则分析的网络化展示见图1。

图1 77首治疗晚期非小细胞肺癌方剂中关联规则网络展示

表4 77首治疗晚期非小细胞肺癌方剂中支持度设为20%的药对频次

表5 77首治疗晚期非小细胞肺癌方剂中药物高置信度关联规则(置信度>80%)

2.5基于熵聚类的新方分析 基于熵聚类的分析，设置相关度8，惩罚度4，提取出核心组合14个，具体见表6，最终形成新处方7个，见表7。

表6 77首治疗晚期非小细胞肺癌方剂中核心药物组合

表7 基于熵层次聚类的新处方

3 讨 论

肺癌咳嗽、咳痰、气短、喘憋甚至咯血、胸痛等局部症状和乏力、消瘦等全身症状较为常见，在中医中往往属于肺积、息贲、咳嗽、虚劳等范畴。肺癌患者因疾病消耗整体虚弱，肺中局部痰瘀毒聚形成实性肿块，在病机上属于虚实夹杂，表现为整体虚而局部实。正虚主要表现为气、血、阴、阳的亏虚，邪实主要表现为痰、瘀、毒的聚集。《黄帝内经》记载“正气存内，邪不可干”，正气的盛衰决定着疾病的发生、发展和预后。刘嘉湘教授提出“扶正治癌”的思想，主张“扶正治癌，辨证论治”，具体治法主要有益气健脾法、温肾壮阳法、滋阴补血法、养阴生津法等，此法指导肺癌治疗在稳定瘤体，改善患者临床症状，减少复发转移方面取得了较好的结果[10]。《景岳全书》记载“凡脾肾不足及虚弱失调之人，皆有积聚之病”，郁仁存教授在此基础上结合“肾为先天之本，脾胃为后天之本”，认为内虚是肿瘤发病的根本原因，内虚的关键是脾肾亏虚，在治疗上强调健脾补肾，并创立了以黄芪、党参、茯苓、白术等组成的健脾补肾方[11]。扶正与祛邪在治疗恶性肿瘤的过程中是辨证的对立统一关系，片面地强调扶正，会“姑息养奸”助邪伤正，片面强调祛邪会攻伐太过，损伤身体功能；化疗是目前指南推荐的治疗晚期非小细胞肺癌的主要方法，疗效确切，但是化疗的细胞毒性作用存在“敌我不分”的问题，在杀伤肿瘤细胞的同时也会杀伤正常细胞，引起毒副作用，降低患者耐受性，影响治疗效果和生活质量，中药扶正与化疗祛邪可以起到协同作用，增加化疗远期疗效，减轻毒副作用[12]。中药的祛邪作用也不可忽视，林洪生教授强调中医治疗肿瘤，不仅要注重“扶正培本”还要“固本清源”，“清源”即是祛邪，在肺癌化疗后主要体现在活血、解毒、化痰、散结等治法来控制肿瘤进一步恶化[13]。在治疗肺癌时余正清教授在健脾治法的基础上加用半枝莲、重楼、鱼腥草等具有祛邪作用的中药[14]。

本次研究通过统计收集的协同化疗治疗晚期非小细胞肺癌效果显著的方药发现，用药频次较高的中药主要集中在黄芪、茯苓、白术、麦冬、当归、地黄、沙参等具有益气、补血、养阴侧重于扶正的中药，同时也有半枝莲、白花蛇舌草、仙鹤草、鱼腥草、莪术等具有抗肿瘤作用的中药，在治法上清热、化痰、活血、散结的中药侧重于祛邪。四气之中，温热为阳，寒凉为阴，五味之中，甘辛轻轻发散为阳，酸苦咸泄泻下行为阴，诸药甘苦寒温并用，也体现出了肿瘤寒热错杂的复杂病机特性。处方中的中药归经最多的入肺经，使药力直达病所，脾、胃经其次，脾胃为后天之本，生化之源，胃气充足，则正气有所补充，同时入脾、胃经的中药可以改善化疗常见的恶心、呕吐、厌食、腹泻等消化道症状。常见的药对之中黄芪归肺、脾经，具有补气健脾、益卫固表等功效，临床上常用来治疗脾气虚证、肺气虚证、气血亏虚证等，现代药理研究表明黄芪有增强机体免疫功能、抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤血管生成、逆转耐药等作用[15]。白花蛇舌草和半枝莲同属于清热解毒药物，是治疗肿瘤的常用药对，具有清热解毒、消肿散结、活血化瘀的作用，两味中药抗肿瘤作用疗效确切，作用机制多样，并且两者合用具有协同抗肿瘤作用[16]。茯苓味甘、淡，性平，白术味甘、苦、温，两者均有健脾益气的功效，白术更被前人誉为“脾脏补气健脾第一要药”，两者均是扶助正气的要药，并且能够改善肿瘤患者的胃肠功能[17-18]。

本次研究基于熵层次聚类形成7个新处方，从整体来看7个新方药物组成以益气健脾养阴、清热解毒抗癌、化痰散结为主，各有侧重，除了常见的以扶正为主要功效的麦冬、党参、茯苓、半夏等外，还有壁虎、藤梨根、石见穿、猫爪草等以祛邪为主要功能的中药。其中壁虎是我国传统治疗肿瘤的药材，在《四川中药志》中记载有“驱风，破血积包块，治肿瘤”的作用，现代研究发现无论是干壁虎粉、干壁虎粉醇提物或鲜壁虎均具有抗肿瘤作用[19-20]。藤梨根味苦、涩，具有清热解毒、活血消肿的作用，常用来治疗恶性肿瘤，有研究表明藤梨根正丁醇提取物和藤梨根提取物有抗肺癌的作用[21]。石见穿性凉，味微苦、辛、平，归胃、肝、肺经，《本草纲目》记载其“主骨痛，大风痈肿”，临床中常取其清热解毒、活血理气止痛、散结消肿等功能。现代药理研究证明石见穿具有良好的抗肿瘤效果[22]。“百病多由痰作祟”，痰既是病理产物，又是致病因素，从痰论治是恶性肿瘤的重要治法，因此常选用猫爪草、法半夏等化痰散结。其中猫爪草的药用历史虽然较短，但是现代研究表明其除了具有提高免疫功能作用外，还具有良好的抗肿瘤活性[23]。

通过本次研究发现，目前协同化疗治疗晚期非小细胞肺癌的方药主要集中在益气健脾养阴、化痰散结、清热解毒抗癌方面，在扶正上重视气阴双补，祛邪上重视热毒和瘀血，同时本次研究的结果与南北中医名家治疗肺癌的专家共识也具相似性[24]。总体上以扶正祛邪、固本清源作为基本治则，选用出现频次较多的药味，在形成的基本方基础上结合辨证加减对临床具有指导意义。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。