马波沙星合成工艺的改进

张玲侠(浙江谛诺环保科技有限公司，浙江 杭州 310000)

0 引言

马波沙星是一种新型的氟喹诺酮类抗菌药，通过抑制细菌的DNA转录酶从而抑制细菌的生长，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和支原体均有抗菌作用[1]。马波沙星通过口服和注射给药均能够吸收良好，毒副作用较低。马波沙星用于敏感菌所致的牛、猪、犬、猫的呼吸道、消化道、泌尿道及皮肤等感染。对牛、羊乳腺炎及猪乳腺炎、子宫炎、无乳综合征亦有疗效[2-4]。

马波沙星抗菌谱广，抗菌活性强。对多数肠杆菌、多杀性巴斯德氏菌、绿脓杆菌、金黄葡萄球菌、中间葡萄球菌的MIC90分别为0.08～0.28、0.04、0.94、0.2和0.23 μg/mL，与恩诺沙星和环丙沙星相当。对牛呼吸道病原菌如多杀性巴斯德氏菌、溶血性巴斯德氏菌、昏睡嗜血杆菌及支原体的MIC90分别为0.02、0.17、0.03和0.48 μg/mL。马波沙星对耐以下药物如红霉素、林可霉素、氯霉素、强力霉素、磺胺药的病原菌依然有效[5-7]。

对马波沙星合成已有文献[8-10]以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，经酰化、缩合、水解、环合等多步反应得到。文章以6,7,8-三氟-1,4-二氢-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯为起始原料，经过偶联、脱醛、Eschweiler–Clarke甲基化环合制备马波沙星粗品，最后精制得到马波沙星。该工艺路线原料成本低，工艺安全环保，制备的产品与同类产品相比品质佳、性能优异，市场需求量大，竞争力强。

1 实验部分

1.1 实验过程

第一步：6,8-二氟-1,4-二氢-1-(N-甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(INT-1)的制备。

物料：6,7,8-三氟-1,4-二氢-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(KSM-1)、甲苯、N-甲基哌嗪(KSM-2)、三乙胺、氢氧化钾、水、盐酸、二氯甲烷、无水硫酸钠。

工艺描述：反应釜中依次加入甲苯、KSM-2和三乙胺，搅拌下再加入KSM-1。升温回流，反应12 h。再降至室温，加水和氢氧化钾，升温至90 ℃反应3 h。降至室温，分层后，水层用盐酸调节pH至中性，二氯甲烷萃取。有机层无水硫酸钠干燥后浓缩得INT-1。

第二步：马波沙星粗品(API-Crude)制备。

物料：INT-1、纯化水、氢氧化钾、甲酸、甲醛、氨水、二氯甲烷、无水硫酸钠。

工艺描述：不锈钢釜中加入INT-1、纯化水、氢氧化钾。升温至一定温度，并保持一定内压，反应一定时间。然后降温至50 ℃，滴加甲酸和甲醛，然后升温至一定反应温度反应一定时间，反应完全后降温至0 ℃，有大量固体析出，过滤得滤饼，返回反应釜，加水溶解后，滴加氨水调节pH至7.5～9.0，二氯甲烷萃取，取有机层加无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、干燥得到马波沙星粗品。

第三步：马波沙星制备。

物料：马波沙星粗品、纯化水、乙醇

工艺描述：反应釜中依次加入马波沙星粗品、乙醇和水，升温回流溶清。降温至40 ℃减压蒸出一定量溶剂，再缓慢降温至0～5 ℃，保温搅拌后离心，烘干，得到马波沙星成品。

1.2 反应条件优化

第一步：反应条件筛选

通过正交实验可知，反应物料KSM-1：KSM-2：三乙胺：氢氧化钾最佳的摩尔配比为1.0∶1.1∶1.5：2.2，反应溶剂甲苯的用量为1 200 mL，是KSM-1质量的3.6倍，水的用量是氢氧化钠质量用量的3.9～4.5倍。

第二步：反应条件筛选

(1)中间体INT-2反应条件筛选。通过正交实验可知，反应物料INT-1：KOH最佳的摩尔配比为1.0∶6.2，反应溶剂水的用量为900 mL，是固体总质量的2.15倍，反应最佳温度为120 ℃，反应压力为0.1 MPa，反应时间为30 h。

(2) Eschweiler–Clarke甲基化环合合成马波沙星粗品反应条件筛选。按照上述中间体INT-2合成最佳反应条件投料，并进行反应。然后降温至50 ℃，滴加甲酸和甲醛，然后升温至一定反应温度反应一定时间，反应完全后降温至0 ℃，有大量固体析出，过滤得滤饼，返回反应釜，加水溶解后，滴加氨水调节pH至8.5，二氯甲烷萃取，取有机层加无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、干燥得马波沙星粗品。

通过正交实可知，Eschweiler-Clarke甲基化环合反应物料INT-1：甲酸：甲醛最佳的摩尔配比为1.0∶10.3∶1.3，反应最佳温度为70 ℃，反应时间为10 h。

第三步：反应条件筛选

如表1所示，由实验可知，最佳的精制溶剂为乙醇：水体积比为2∶1，用量为700 mL，是马波沙星粗品质量的2倍。

表1 精制溶剂筛选实验结果

2 性能检测

2.1 检测结果

2020年11月，本产品通过绍兴市质量技术监督检测院检测(报告编号：(2020)HGB02007)，检测结论为：所检样品，其检验项目均符合标准要求。检测结果如表2所示。

表2 产品性能检测结果

2.2 用户试用情况反馈

产品自试制以来，先后经宁波美诺华药业股份有限公司、宁波联华进出口有限公司等单位推广试用，产品各项性能都符合设计要求，性能优异且稳定可靠。

3 结语

(1)文章以6,7,8-三氟-1,4-二氢-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯KSM-1为起始原料，首先在三乙胺作用下，与N-甲基哌嗪发生7位偶联反应，再在强碱条件下脱醛基，合成中间体INT-1；然后，在强碱条件下与甲酸、甲醛进行甲基醚化环合反应，合成马波沙星粗品，该工艺路线原料易得，产物收率高，纯度高。

(2)文章在马波沙星合成过程中N-甲基哌嗪偶联和脱醛反应同时进行，一步反应合成，无需中间步骤分离提纯，操作简单，收率高。

(2)文章采用甲酸、甲醛作为甲基化试剂，在强碱条件下进行甲基醚化环合反应，一步合成马波沙星三环母核，合成步骤简单，工艺操作简单。