吉西他滨联合替吉奥对老年晚期胰腺癌患者肿瘤标志物、T淋巴细胞群的影响

陈晓燕，汪秀梅，王莹莹，许亚坡，罗金键

(郑州大学附属郑州中心医院消化内科，河南 郑州 450000)

胰腺癌(pancreatic cancer，PC)指由腺管上皮细胞恶变而发生于胰腺的癌症，是一种常见的恶性肿瘤。PC的确切病因尚不明确，但吸烟、酗酒等不良习惯以及长期接触化学物质等因素都可增加患病风险。由于早期患者常无症状表现，多数PC患者确诊时病症已致中晚期，增加了治疗难度。临床中常用手术、射频消融等方案治疗该病。手术能有效切除病灶体，射频消融治疗通过物理杀菌方式杀死癌细胞。但手术治疗方法要求高，而射频消融治疗方法只能消融特征异常的病灶部位，无法高效消灭呈隐性的病灶体。本研究旨在探讨吉西他滨联合替吉奥治疗老年晚期PC患者的效果及对肿瘤标志物、T淋巴细胞群的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2018年7月至2020年7月收治的123例老年晚期PC患者，按照随机数字表法分为对照组61例和观察组62例。 对照组男33例，女28例；年龄65～73岁，平均(68.39±6.13)岁；肿瘤直径5～9 cm，平均(7.15±1.95)cm；卡氏功能状态评分65～80分，平均(72.75±8.13)分。观察组男32例，女30例；年龄64～72岁，平均(67.65±5.17)岁；肿瘤直径4.8～7.8 cm，平均(6.43±1.21)cm，卡氏功能状态评分64～78分，平均(71.58±7.27)分。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 入选标准

纳入标准：①根据《胰腺癌综合诊治指南(2018版)》[1]确诊为晚期PC患者。②经医院伦理道德委员会批准，患者、亲属均知情，并由患者或直系亲属签署知情同意书。排除标准：①年龄<64岁。②KPS分值≤60分。③符合PC根治性手术条件的患者[2]。④其他器官有原发性病变，如糖尿病等。⑤接受过影响研究结果的治疗，如放疗等。⑥对本研究中所用药物过敏，依从性差或精神异常的患者。

1.3 方法

两组患者均对症给予常规治疗，包括给予营养支持，给予半坐卧位，给予适当运动，禁止食刺激性食物，保持皮肤清洁干燥(预防压疮)等措施。

对照组在常规治疗的基础上加用吉西他滨单药化疗：取注射用盐酸吉西他滨(齐鲁制药有限公司，国药准字：H20113285，规格：0.2 g/剂)1 000 mg/m2，融入0.9 %氯化钠注射液，使其浓度≤40 mg，再遵医嘱对症用0.9%氯化钠注射液稀释，静脉滴注，每次≥30 min，1次/周，连续用药3次休息1次。

观察组在对照组基础上加用替吉奥化疗：替吉奥胶囊(齐鲁制药有限公司，国药准字：H20100150，规格：20 mg/粒)饭后30 min口服，40 mg/次，2次/d，连续治疗3周休息1周。

两组患者疗程均为8周，严格观察患者用药反应，若有不良反应发生立即停止用药，并遵医嘱处理。用药剂量可随患者不良反应调整。

1.4 观察指标

①肿瘤标志物：化疗第1天及最后1 d早上抽取外周静脉血标本5 ml，利用酶联免疫吸附法检测对比两组患者化疗前后血清癌胚抗原(CEA)、糖链抗原199(CA199)及糖链抗原125(CA125)水平。②T淋巴细胞群：治疗第1 天及最后1 d早上抽取静脉血标本5 ml，利用免疫荧光法检测对比两组患者治疗前后T淋巴细胞CD3+、CD4+及CD8+含量。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组肿瘤标志物水平比较

治疗后，观察组CEA、CA199及CA125等肿瘤标志物水平均低于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组患者血清肿瘤标志物水平比较

2.2 两组T淋巴细胞群含量比较

治疗后，观察组CD3+、CD4+高于对照组，CD8+低于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组T淋巴细胞群含量比较

3 结论

PC属消化道恶性肿瘤，由腺管上皮细胞恶变所引起，恶变程度较重，预后水平极低，居癌症死因的第4位，居消化道癌症死因的第2位，仅次于结直肠癌。目前病因尚未明确，吸烟、酗酒及某些化学物质等因素可以增加患病风险[3]。PC早期一般无临床症状，出现腹部疼痛、黄疸及食欲不振等不良反应时，病情多已进入中晚期。临床中常用手术、消融等医疗方案治疗该疾病。手术能有效切除病灶体，消融治疗通过物理杀菌方式杀死癌细胞，但手术治疗方法要求高、操作范围狭窄，而消融治疗方法只能消融特征异常的病灶部位，无法高效消灭呈隐性的病灶体。本研究旨在研究吉西他滨联合替吉奥治疗老年晚期PC患者的效果，讨论其对肿瘤标志物、T淋巴细胞群的影响。

CEA是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，由内胚层细胞中癌症细胞分化出的结构蛋白质，再经细胞膜可分泌至周围体液(如血液等)，感染其他细胞组织，进而增加患者体内肿瘤标志物水平，引起PC症状加深。CAl99是一种低聚糖类肿瘤相关的糖类抗原，PC患者病症发展中其机体内唾液酸可产生该物质，能表现为流动性黏液糖蛋白，融入血液等体液中，进而感染其他组织细胞，增加患者体内肿瘤标志物水平。CA125多用于女性患者，通过输尿管、血管等感染卵巢后与单克隆抗体CA125结合生成的一种糖蛋白。吉西他滨能使癌变细胞组织细胞核内DNA呈碎片样改变，影响细胞组织的代谢，导致癌变细胞凋亡；能经核苷激酶转化为具有活性的二磷酸盐，抑制癌变组织中核糖核苷酸还原酶，降低其生成DNA中必需的脱氧三磷酸核苷，进而减少患者体内癌变细胞，降低患者机体内CEA、CA199等肿瘤标志物水平[4]。替吉奥中含有替加氟，口服后替加氟在体内转化为5-氟尿嘧啶，通过其活性代谢产物FdUMP与胸腺嘧啶核苷酸合成酶竞争性结合，干扰PC细胞内DNA结合过程，破坏其细胞核结构，进而降低患者机体内CA125等肿瘤标志物水平。本研究结果显示，经治疗观察组各项血清肿瘤标志物水平均低于对照组，说明吉西他滨联合替吉奥化疗能有效降低老年晚期PC患者肿瘤标志物水平。刘敏等[5]研究中均说明了吉西他滨、替吉奥化疗能有效降低PC患者的血清肿瘤标志物水平。

CD3+是成熟T淋巴细胞在其细胞表面所出现的分化群，一种蛋白质复合物，通过盐桥与TCR两条肽链的跨膜区连接，帮助淋巴组织识别抗原所产生的活化信号，分辨病变细胞，进而抗感染。CD4+是辅助性T细胞在表面生成的分化群，通过CD3+反馈的抗原信号，根据机体症状分化成不同亚型T细胞，产生对症免疫功能，抵抗病菌。CD8+是细胞毒性T淋巴细胞在表面的分化簇，具有杀伤机体内对病菌具有抗原性免疫细胞的能力。由于少部分人作息时间混乱、生活压力大等因素，引发人机体内肾上腺功能突然升高或降低，导致机体内免疫系统随之发生过激反应，产生代谢疲劳，导致机体内免疫系统失衡，进而引发PC细胞激增，并通过细胞核使胰腺组织发生癌变，进而通过循环系统感染淋巴组织，降低CD3+、CD4+含量，进一步破坏了免疫系统，刺激CD8+生成，形成恶性循环。吉西他滨在体内经细胞核苷激酶转化为活性三磷酸盐，能够与癌细胞内的dCTP竞争，进而掺入PC细胞内细胞核的DNA分子中，使得PC细胞中DNA聚合酶不能起到去除三磷酸盐的作用，阻止PC细胞修复残缺DNA能力，对PC细胞产生永久伤害，降低患者体内PC细胞含量，阻止其继续破坏免疫组织，增加CD3+、CD4+含量，减少CD8+的生成，改善患者的T淋巴细胞水平。替吉奥能在体内生成5-氟尿嘧啶，产生dUMP等活性代谢产物与还原型叶酸形成三聚体，阻止PC细胞内DNA中合成酶的生成，阻止癌DNA合成，减少体内PC细胞含量，缓解PC症状，促进免疫系统恢复[6]，刺激CD3+、CD4+生成，增加CD3+、CD4+含量，减少CD8+的生成。本文研究结果显示，治疗后观察组CD3+、CD4+均高于对照组，CD8+低于对照组，说明吉西他滨联合替吉奥化疗能有效改善老年晚期PC患者机体内T淋巴细胞群的含量。易波等[7]研究中也都说明了吉西他滨、替吉奥能有效改善PC患者机体内T淋巴细胞群的水平。

综上所述，吉西他滨联合替吉奥化疗能有效阻止胰腺癌DNA合成，减少患者机体内癌细胞含量，增加CD3+、CD4+含量，进而减少CD8+含量，改善T淋巴细胞水平，恢复免疫系统，降低CEA、CA199及CA125等肿瘤标志物水平，达到治疗老年PC晚期患者的效果。