表现为肾病范畴蛋白尿的儿童链球菌感染后肾小球肾炎临床病理特点

涂 娟 陈朝英 夏 华 孙金山 李华荣

首都儿科研究所附属儿童医院（北京 100020）

急性链球菌感染后肾小球肾炎（acute post streptococcal glomerulonephritis，APSGN）是儿童最常见的感染相关肾小球疾病。据世界卫生组织估计，目前每年新增病例约470 000例，导致死亡者约500例/年。APSGN 病例97%发生于社会经济稍差的区域，发展中国家的发病率明显高于发达国家[1]。近几十年APSGN 的发病率有逐渐下降趋势，但仍是目前儿童急性肾小球肾炎最主要的病因。尽管儿童APSGN被认为有自愈倾向，预后较好[2]，但仍是发生急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）需要住院紧急治疗的重要原因[3]。肾病综合征型作为特殊临床类型，占APSGN的5%～35%，其临床表现、治疗及预后与典型的APSGN存在明显差异，但相关报道并不多见。本研究回顾分析伴有肾病范畴蛋白尿的APSGN患儿的临床资料，旨在了解其临床特点、病理表现、预后转归及糖皮质激素治疗情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2009年1月至2018年12月在首都儿科研究所附属儿童医院肾脏内科住院、临床诊断为APSGN且表现为肾病范畴蛋白尿患儿的临床资料。研究对象入选标准：年龄<18岁，符合APSGN诊断标准，有完整临床资料并随访8 周以上；排除其他原发、继发性肾小球疾病（IgA肾病、C3肾小球病、狼疮性肾炎等）。本研究经本院医学伦理委员会批准。

研究对象分组：①按血尿、血压和肾功能情况分为伴/不伴肉眼血尿组、伴/不伴高血压组、伴/不伴AKI组；②按新月体形成、足突融合情况、毛细血管袢变窄程度和肾间质病变分为伴/不伴新月体形成、伴/不伴足突广泛融合、伴/不伴毛细血管袢广泛变窄及伴/不伴肾间质病变；③按是否应用糖皮质激素分为糖皮质激素治疗组/非糖皮质激素治疗组。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集所有患儿的临床资料，包括病史、体检和辅助检查（尿检、肾功能和部分肾脏病理等）资料。其中16例患儿行肾脏病理检查（光镜、电镜及免疫荧光检查）。28 例患儿接受糖皮质激素治疗，应用指征包括显著升高的尿蛋白、入院2周后尿蛋白仍无明显减少、肾功能下降明显以及病理有新月体形成，糖皮质激素起始剂量为1.5～2 mg/(kg·d)（最大量60 mg/d），均在12周内逐渐减停。

1.2.2 APSGN诊断标准 参照《诸福棠实用儿科学》（第8版），起病前1～3周有A组溶血性链球菌感染病史并经实验室检查（抗链球菌溶血素A抗体滴度升高）证实，临床表现为血尿伴不同程度的浮肿、高血压、蛋白尿和肾功能异常，伴补体C3动态变化（急性期降低，病程6～8周恢复至正常）[4]。

1.2.3 肾病范畴蛋白尿诊断标准 24小时尿蛋白定量>50 mg/kg或总量>3.5 g[4]。为避免严重血尿对尿蛋白的影响，本组患儿评判尿蛋白定量时均无显著肉眼血尿。

1.2.4 AKI 诊断标准及分期 参照2012 年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南，符合下列特点之一可诊断：①48小时内血肌酐升高≥26.5 μmol/L；②7 天内血肌酐升高至基线水平1.5 倍及以上；③尿量<0.5 mL/(kg·h)，持续6小时以上[5]。

1.2.5 肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的计算 根据Schwartz公式，eGFR [mL/(min·1.73 m2)]=36.5×身高（cm）/血肌酐（μmol/L）。eGFR≥90 mL/(min·1.73m2)为恢复至正常[6]。

1.2.6 高血压诊断标准 3次血压测量收缩压和/或舒张压均≥同年龄、性别及身高儿童青少年血压的第95百分位。

1.3 统计学分析

应用SPSS 19.0统计软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2、校正χ2检验或Fisher 精确概率法检验。应用Kaplan-Meier生存曲线分析糖皮质激素治疗后AKI 恢复情况。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入50例患儿，男35例、女15例，中位发病年龄8.7（6.8～10.0）岁，入院时中位病程5.5（3.0～10.0）天。主要临床表现为浮肿37例、肉眼血尿38例、高血压43例、低蛋白血症27例，伴有AKI者34例（68.0%），其中AKI I期18例、II期9例、III期7例。中位eGFR水平为73.0（58.8～118.6）mL/（min·1.73m2）。中位尿蛋白定量为81.8（60.5～137.8）mg/(kg·d)，其中尿蛋白定量>100 mg/（kg·d）者22例（44.0%）。

2.2 不同临床特征分组24小时尿蛋白定量比较

与不伴有高血压和肉眼血尿的患儿相比，伴高血压和肉眼血尿者24小时尿蛋白定量明显增高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 伴/不伴临床特征的ASPGN患儿尿蛋白定量比较[M (P25～P75)，mg·(kg·d)-1]

2.3 病理表现

16例患儿行肾脏病理检查，均为毛细管内增生性肾小球肾炎，除病例1 以外其余均伴有AKI。光镜检查显示，3例（18.8%）伴有广泛毛细血管袢受压变窄；5例（31.3%）伴新月体形成，为细胞新月体或细胞纤维新月体；15例（93.8%）伴肾小管病变，表现为肾小管上皮细胞颗粒、空泡变性、刷状缘脱落，肾小管上皮细胞扁平化、萎缩，管腔见红细胞和蛋白管型；8例（50.0%）伴有肾间质改变，表现为肾间质水肿、炎症细胞浸润和肾间质纤维化；7例（43.8%）伴广泛足突融合。见表2。

按患儿病理特点进行分组，比较不同组间eGFR和24 小时尿蛋白定量。伴肾间质病变患儿的eGFR水平为47.5(28.0～62.8) mL/(min·1.73 m2)，不伴肾间质病变者eGFR 水平为76.0(65.4～84.5) mL/(min·1.73 m2)，差异有统计学意义（Z=2.79，P=0.005）。而24 小时尿蛋白定量在各组间的差异无统计学意义（Z=1.47～0.85，P>0.05）。

2.4 预后转归

50 例患儿中33 例随访20 周以上。所有患儿补体C 3、C 4 于8 周内恢复正常；蛋白尿于病程20 周内均恢复正常，13例（39.4%）病程4周内恢复，11例（33.3%）4～8周恢复，9例（27.3%）8周以上恢复；肾功能于病程4周内恢复者31例（93.9%），4～8周恢复2例（6.1%）；高血压于病程4周内恢复者30例（90.9%），4～8周恢复3例（9.1%）。

2.5 糖皮质激素治疗

24小时尿蛋白定量>100 mg/kg的22例患儿中16例接受糖皮质激素治疗，结果11例（68.8%）4周内尿蛋白转为阴性，6例未应用糖皮质激素的患儿中1例转为阴性（16.7%），两组差异无统计学意义（Fisher精确概率法，P=0.056）。

合并AKI患儿34例，给予糖皮质激素治疗20例，结果糖皮质激素治疗组肾功能恢复明显优于非治疗组，差异有统计学意义（χ2=6.11，P=0.013）。见图1。

图1 AKI 患儿eGFR 恢复的Kaplan-Meier 曲线分析

3 讨论

APSGN是由A组β型溶血性链球菌诱发的肾小球免疫复合物疾病，目前仍是全球范围儿童急性肾炎最主要的病因[7]。APSGN常急性起病，临床表现为血尿、蛋白尿，可伴高血压、浮肿、氮质血症，常规治疗为对症及支持治疗，总体预后良好。但伴有肾病范畴蛋白尿的APSGN，往往伴随症状多、临床表现较重、预后较差，治疗上也存在争议。

本组50 例肾病范畴蛋白尿的APSGN 患儿中，74%伴有浮肿，76%伴肉眼血尿，86%伴高血压，68%伴AKI。而文献报道APSGN 非选择病例中，出现浮肿、肉眼血尿、高血压和AKI的比例分别为66%、64%、66%和20%。可见APSGN伴有肾病范畴蛋白尿的患儿临床表现较重。另外，伴有高血压和肉眼血尿的患儿尿蛋白定量显著升高。分析原因，高血压可导致肾小球的高跨膜压和高滤过，加重尿蛋白的排出，而肉眼血尿的患儿存在肾小球滤过屏障明显受损，可伴有显著的蛋白尿[8]。

足突广泛融合和间质损害是伴有肾病范畴蛋白尿的APSGN的突出改变。APSGN患儿典型病理改变为毛细管内增生性肾小球肾炎，严重者可见广泛的毛细血管袢受压变窄及新月体形成，常为预后不良的体现，电镜下可伴足突局部融合[9]。本组患儿肾脏病理以肾小球改变最为突出，部分病例伴有新月体形成和广泛的毛细血管袢狭窄，其临床均存在AKI，但eGFR水平较其他患儿并没有显著增加。考虑与本组患儿普遍新月体比例不高、毛细血管袢受压程度不重（仅2例出现毛细血管袢广泛闭塞）有关。APSGN的肾小管间质病变常被认为较轻。本组患儿大多伴有肾小管上皮细胞损伤、红细胞和/或蛋白管型，其中上皮细胞的颗粒/空泡变性可能与大量蛋白尿有关，而5例患儿表现为刷状缘脱落和肾小管萎缩，并同时伴有肾间质病变，证实APSGN患儿可出现明显的肾小管间质损害。另外，存在肾间质病变的患儿肾功能明显减退，并且大多（5/8 例）不伴明显少尿，提示APSGN 的间质损害可能对肾功能有重要影响。究其原因，是否继发于肾小球病变，或者类似于原发性肾病综合征特发性肾衰的发病机制（肾间质水肿和蛋白/红细胞管型影响肾小囊内压），还是应用利尿剂的影响，仍需大样本研究进一步验证。本组患儿中44%电镜下见广泛足突融合。足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分，足突融合伴随足细胞肌动蛋白的骨架重排，可引起蛋白尿[9]。文献报道，APSGN患儿电子致密物在上皮下的沉积可引起足细胞损伤，同时蛋白尿程度与上皮下沉积物的数量有关[10]，提示足细胞损害对APSGN蛋白尿有重要意义。

掌握好适应症，糖皮质激素有利于伴肾病范畴蛋白尿的APSGN 病情的恢复。目前认为APSGN 是自限性疾病，急性期予对症治疗，防治并发症，预后良好。本组患儿高血压、肾功能不全和蛋白尿均得到恢复，其中高血压、肾功能不全多于病程4周内恢复，与文献报道相符[12]；蛋白尿则在20周内完全恢复，慢于典型病例，可能与本组患儿尿蛋白显著升高有关。对于糖皮质激素的应用，目前仍无充足的依据证明其有效性。国外一项前瞻性研究纳入10 例病理为新月体肾炎的患儿，5例对症治疗，5例糖皮质激素和免疫制剂治疗，结果显示后一组患儿肾功能恢复更快，但远期预后两组无显著差异[8]。本组患儿中接受口服糖皮质激素治疗者，最终尿蛋白均获得缓解。其中，对合并AKI患儿，糖皮质激素治疗可缩短肾功能恢复的时间，提示短期应用糖皮质激素可加快临床表现较重的APSGN 患儿肾脏病变的恢复。国家卫生健康委员会急性肾小球肾炎（急性链球菌感染后）临床路径（2019年版）中也提到，对于持续肉眼血尿或肾功能下降者酌情给予激素或免疫抑制剂治疗。因此，掌握好适应症，对于蛋白尿显著或持续时间长、肾功能下降明显以及病理有新月体形成的APSGN 患儿，短期应用糖皮质激素有利于病情缓解。但相对于不良反应，激素治疗带来的效果是否值得，仍需大样本随机对照研究进一步验证。

本研究患儿随访时间尚短，且存在一定程度的失访，可能造成结果的偏差，有待于更多病例、更长时间、更全资料的临床研究。