NPHP不同基因变异进展为终末期肾病的肾单位肾痨3例

徐鑫星 孙周云 邓 凡 沈芸妍 徐勤英 林 强 李晓忠

苏州大学附属儿童医院肾脏免疫科（江苏苏州 215003）

肾单位肾痨（nephronophthisis，NPHP）是一种肾纤毛病，常染色体隐性遗传的囊性肾病，是导致儿童和青年人肾纤维化和终末期肾功能衰竭的原因之一[1]。目前分子遗传学研究已经确定了超过20 个基因与NPHP 相关，这些基因的蛋白质产物都与纤毛、中心体或有丝分裂纺锤体功能有关。在大约15%的病例中，还有纤毛病综合征的附加特征，包括视网膜缺陷、肝纤维化、骨骼异常和大脑发育障碍等情况。现对3 例不同NPHP变异肾单位肾痨患儿作一报告。

1 临床资料

例1，女，1岁5个月起病，表现为进行性肌酐升高、肝功能异常，贫血、少尿。患儿父母无异常，非近亲结婚。患儿姐姐，有肾功能不全病史，并因疾病持续恶化，于3岁8个月死亡。入院体格检查：体温38.4 ℃，心率120次/min，呼吸30次/min，体质量7.5 kg，收缩压/舒张压（SBP/DBP）：144/95 mmHg。神志清，精神良好，面色苍，双肺可及湿啰音，心尖搏动于右侧，心律齐，腹部柔软，肝脏肋下2 cm，脾脏未触及，四肢温暖，无花纹。实验室检查：血红蛋白73 g/L、丙氨酸氨基转移酶110.5 U/L、天冬氨酸氨基转移酶69.9 U/L、肌酐251.6 μmol/L、尿素氮49.23 mmol/L。彩色多普勒超声心动图示镜像右位心，大量心包积液，左室肌稍增厚，心室肌回声细密增强。腹部B超示内脏反位，右侧胸腔积液，双肾实质回声增强，腹腔包裹性积液。腹部磁共振成像（MRI）示胃囊位于右侧腹腔，肝脏位于左侧腹腔并肿大、T 2 WI 信号稍低；脾脏以及胰腺位于右侧腹腔，脾脏T 2 WI 信号明显减低，但T 2 WI髓质内见多发细条状等低信号。入院后予患儿降压、纠正贫血等对症处理，并因家属拒绝腹膜透析，2018年6月开始行持续性血液透析治疗，维持治疗共11个月，并予纠正贫血、降血压等处理，目前已完成肾脏移植。

例2，女，11 岁10 个月起病，表现为面色苍白半年余，查血红蛋白56 g/L、尿素氮31.6 mmol/L，肌酐650 μmol/L，尿酸495 μmol/L。患儿父母体健，近亲结婚（系表兄妹），第1 胎为男孩，16 岁时因慢性肾脏病5 期去世。入院体格检查：SBP/DBP 125/80 mmHg，余无殊。实验室检查：肌酐668.8 μmol/L、尿素氮33.37 mmol/L、尿酸514.3 μmol/L。肾脏病理：免疫荧光，可见C3于部分肾小球毛细血管袢呈弥漫颗粒状荧光沉积，IgA 于部分肾小管上皮细胞有荧光沉积；光镜下肾穿刺组织，共14 个肾小球，肾小球细胞数70～150个/小球，其中有5个肾小球呈纤维化、硬化改变，8个肾小球之球囊壁纤维性增生、增厚；特殊染色示肾小球基底膜增厚不明显。部分肾小管腔扩张改变，伴蛋白管型，间质纤维组织增生伴多量慢性炎症细胞浸润。小血管增生，部分血管壁增厚改变；电镜，基底膜无明显增厚，节段性皱缩，足突节段性融合，肾小管上皮细胞空泡变性，少数肾小管萎缩，肾间质少量炎症细胞浸润。患儿因双侧前臂血管彩超提示血管细，无法进行动静脉造瘘术，故予深静脉置管行血液净化治疗，目前已完成肾移植。

例3，女，5 岁1 个月起病，表现为乏力，于当地查血常规多次提示血红蛋白低，B 超示双肾实质部回声增强，腹腔积液。患儿父母无异常，非近亲结婚。入院体格检查：SBP/DBP 86/58 mmHg，全身皮肤苍黄，双眼睑、下肢稍浮肿。实验室检查：血红蛋白50 g/L、肌酐814.8 μmol/L、尿素氮34.99 mmol/L、尿酸479.4 μmol/L。肾脏穿刺：光镜下，共8个肾小球，其中7 个肾小球肾纤维化改变，1 个肾小球的球囊壁纤维增生，肾小球细胞减少、萎缩；肾小管上皮细胞萎缩、腔内蛋白管型积聚，部分肾小管腔呈扩张改变；间质弥漫性淋巴细胞浸润伴纤维增生；小血管壁平滑肌层增厚；电镜下，肾小球基底膜无增厚，大部分基底膜皱缩，上皮细胞足突大部分融合，未见确切电子致密物沉积；肾小管上皮细胞空泡变性，部分肾小管萎缩，部分肾小管上皮细胞微绒毛脱落；肾间质水肿伴淋巴细胞、单核细胞浸润，灶性肾间质胶原纤维增生；病理：免疫荧光阴性。患儿入院后诊断慢性肾脏病5 期，予深静脉置管血液净化治疗，目前已完成肾移植。

结合3 例患儿起病年龄小，均进入终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD），例1、例2 有肾脏病家族史，考虑遗传性肾脏疾病可能性大，故取得患儿家属同意，上述3 例患儿入院后均完善全外显子基因检测。结果显示：例1 患儿NEK 8/NPHP 9基因（NM_178170.2）存在2 处变异（图1），c.388 A>C p.K 130 Q 杂合错义变异，c.1465 G>A，p.V 489 M 杂合错义变异；均为新发现的变异；经Alamut 功能软件预测显示均有可能影响蛋白结构域的功能。例1患儿母亲携带c.388 A>C p.K 130 Q 杂合变异，父亲携带c.1465 G>A，p.V 489 M 杂合变异；例1 患儿姐姐留存血标本基因检测发现与妹妹携带同样变异。例2患儿存在NPHP1基因缺失变异（图2）。例3患儿存在NPHP 3基因纯合变异c.3218 T>G，p.L 1073*，分别来自于其父母；例3患儿弟弟存在相同的纯合变异（图3）。

图1 例1 基因Sanger 测序结果

图2 例2 患儿基因CNV 检测结果

图3 例3 基因Sanger 测序结果

2 讨论

肾单位肾痨（nephronophthisis，NPHP）是一种常染色体隐性肾小管间质性肾病，是引起儿童和青少年ESRD最常见的遗传性疾病之一[2]。NPHP的典型临床症状包括多尿、多饮伴夜间规律饮水、继发性遗尿、贫血和生长迟缓。NPHP 的肾脏病理主要表现为：肾小管间质病变三联征，即肾小管基底膜完整性破坏，表现为不规则增厚或变薄；小管萎缩和髓质囊性变；肾脏间质单个核细胞浸润和纤维化[3]。肾小球病变轻微，早期囊肿可检测不出[4]。NPHP 按其发病年龄不同可分为：婴儿期、幼儿期和青少年期3种不同类型。青少年NPHP是典型NPHP，其特征是多尿、多饮症状和患儿在出生后10年内经常贫血，进行性肾功能丧失导致ESRD，起病中位年龄13岁。婴儿型NPHP罕见，常在婴儿期就发生ESRD。

本组3 例患儿虽起病年龄不同，但均有贫血，并快速进展为ESRD，B超均提示双肾实质回声增强，其中例1、例2有家族史，例2、例3肾脏病理均提示有肾小球纤维化，肾小管基底膜完整性破坏，小管萎缩，肾脏间质炎症细胞浸润。3 例患儿完善基因检测均提示存在NPHP 相关基因变异。因此3 例患儿NPHP 诊断明确。

目前已经发现超过2 5 种不同N P H P 相关基因，如NPHP 1-20、NPHP 1 L/XPNPEP 3、NPHP 2 L/SLC 41 A 1、TRAF 3 IP 1、AH 11/JBTS 3、CC 2 D 2 A/MKS 6[5]。NPHP 1基因是最常见的，约占20%。其余NPHP基因可能占所有病例的1%或更少。本组例2、例3的NPHP基因变异已有相关报道，但例1存在的2处变异，错义变异c.388A>C，p.K130Q（杂合）、错义变异c.1465G>A，p.V489M（杂合）未见相关报道，为新发现的变异，进一步丰富了NPHP变异谱。

对于NPHP没有特定的治疗方法，支持治疗为主，关注于减缓慢性肾病的进展，控制并发症，维持并促进生长。当NPHP 进展为ESRD 后肾移植是首选的肾脏替代治疗方法[6]，且移植后无复发[3]。

本组3例患儿的B超检查均未有提示明显皮髓质分界不清表现，但例1腹部MRI提示存在T2WI髓质内见多发细条状等低信号，考虑婴幼儿多囊肾可能。因此对B超显示不清的患儿，必要时可完善肾脏MRI检查。3例患儿在诊断明确后，在维持治疗期间，完善肾脏移植前检查，并均在华中科技大学附属同济医院完成肾脏移植治疗，目前有2 例本院门诊随诊中，监测相关指标平稳，抗排异药物浓度维持在理想范围。3 例患儿均未行肝肾联合移植治疗，仅完成单纯肾脏移植，根据查阅相关文献资料，尤其案例2，需警惕肝脏情况。

综上，NPHP 是一类临床和遗传异质性疾病，临床症状隐匿无特异性表现，易误诊或漏诊。目前有超过25个基因与其发病相关，基因检测有助于本病的诊断，但仍有许多患儿未发现明确致病基因，故仍需进一步分析研究。临床小年龄、早期进展为ESRD 患儿需警惕本病，需详细询问生长发育史、家族史等情况，完善肾脏B超，必要时行MRI及肾脏病理检查以助诊断及鉴别诊断。肾移植作为NPHP 进展为ESRD 的有效治疗手段，若达肾移植指征，建议有条件者可早期行肾移植治疗。