硫酸镁联合胰激肽释放酶治疗重度子痫前期疗效及对孕妇血清NGAL、sFlt-1和sEng影响

刘红玲 代 娟 杨 阳

河北省沧州市中心医院(061001)

重度子痫前期(SPE)是妊娠并发症[1]。临床常采用解痉、降压等方法治疗，而硫酸镁是常用的解痉药物，可舒张平滑肌，降低孕妇体内血管阻力和血压，但单独使用疗效不佳[2]，大部分患者仍需终止妊娠以保证安全。胰激肽释放酶可将激肽原裂解为有活性的激肽，继而发挥舒张血管、降低血管阻力及改善血流灌注作用[3]。目前用于治疗高血压、糖尿病并发症中，但治疗SPE的相关报道较少。本研究分析硫酸镁联合胰激肽释放酶治疗SPE疗效及对孕妇血清中性粒细胞明胶酶相关脂运蛋白酶(NGAL)、可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)和可溶性内皮因子(sEng)水平的影响，探讨其可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年12月—2019年12月本院收治的SPE患者85例，按随机数字法分为对照组42例和观察组43例。纳入标准：①符合SPE诊断标准[4]；②年龄20～34岁，单胎。排除标准：①严重脏器功能不全；②胎膜早破、合并感染及凝血功能异常；③对所研究药物过敏；④难以配合治疗；⑤合并恶性肿瘤。本研究经本院医学伦理委员会批准，纳入者均知情同意。

1.2 方法

对照组给予硫酸镁治疗：30ml 25%硫酸镁(扬州中宝药业股份有限公司)中加入生理盐水注射液20ml微微泵注入，2次/d；观察组在对照组基础上给予40U胰激肽释放酶(江苏常州生化千红制药有限公司生产)1.5ml，注射用水溶解后肌内注射，2次/d。均持续治疗3d。

1.3 观察指标

①临床疗效[5]：显效，水肿(++++)及尿蛋白(+++)均转为阴性，胎儿分娩且评分好；有效，水肿++++好转为+：尿蛋白+++好转为+，胎儿分娩且轻度窒息；无效，症状无改善甚至加重。总有效=显效+有效。②检测收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及平均动脉压(MAP)，超声检测子宫动脉和脐动脉搏动指数(PI)和收缩峰与舒张末期血流速比(S/D)。③取清晨空腹静脉血，酶联免疫吸附法检测血清NGAL、sFlt-1和sEng水平，放射免疫法检测白细胞介素-6(IL-6)、IL-10、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。记录两组妊娠结局。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 一般资料比较

两组年龄、孕周、孕产等比较无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组临床疗效比较

观察组治疗总有效率高于对照组 (P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较[例(%)]

2.3 两组血压比较

SBP、DBP及MAP治疗前两组无差异(P>0.05)，治疗后观察组均低于对照组(P<0.05)(表3)。

表3 两组治疗前后血压比较

2.4 两组脐动脉和子宫动脉血流状态比较

治疗后观察组脐动脉和子宫动脉的PI、S/D均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗后脐动脉和子宫动脉血流状态比较

2.5 两组血清NGAL、sFlt-1和sEng水平比较

血清NGAL、sFlt-1、sEng水平治疗前两组比较无差异(P>0.05)，治疗后观察组低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后血清NGAL、sFlt-1和sEng水平比较

2.6 两组血清IL-10、IL-6、TNF-α水平比较

治疗前两组血清IL-10、IL-6、TNF-α水平均无差异(P>0.05)，治疗后观察组血清IL-6、TNF-α水平低于对照组，IL-10高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组治疗前后血清各因子水平比较

2.7 两组分娩结局比较

观察组早产儿3例(7.0%)，宫内窘迫4例(9.3%)，新生儿窒息2例(4.7)；对照组早产儿9例(23.8%)，宫内窘迫12例(28.6%)，新生儿窒息8例(19.1%)。观察组分娩结局优于对照组(χ2=4.647、5.163、4.242，P<0.05)。

3 讨论

SPE为妊娠病血压疾病常见并发症，其基本病理变化是全身小动发生痉挛致使血压升高及胎盘血流灌注不足，若治疗不及时治疗可导致流产，甚至孕妇和胎儿死亡，故早发现、早治疗对改善母婴结局至关重要[6-7]。硫酸镁是治疗SPE的常用药物，可抑制中枢神经和运动神经及乙酰胆碱的释放，降低肌肉收缩，并舒张血管平滑肌，扩张痉挛外周血管，降低血压。同时可收缩子宫肌。但单一使用临床疗效欠佳，因胎盘缺血缺氧严重会导致母体内皮功能障碍[8-9]。而胰激肽释放酶参与体内激肽酶释放-激肽系统构成，可将激肽原裂解为具有活性的激肽，进而舒张血管、降低血压并改善脏器血流灌注[10-11]。本研究结果显示，观察组治疗有效率高于对照组，与李丽华[12]报道相似。考虑可能机制与胰激肽释放酶扩张血管改善微循环、促进细胞生长有关。

本研究治疗后观察组SBP、DBP及MAP分均低于对照组，提示硫酸镁联合胰激肽释放酶可稳定血压，由于患者体内激肽释放酶基因表达抑制导致机体激肽释放酶激肽系统功能和生理功能异常，而通过激活激肽系统使激肽原转变成具有血管活性的激肽而发挥生理活性，从而扩张微血管改善微循环，并通过促进细胞生长改善血管内皮细胞，降低血液黏度，加之通过降低肾血管增加肾血流，从而达到降低血压的目的[13]。治疗后观察组脐动脉和子宫动脉的PI、S/D均低于对照组，提示硫酸镁联合胰激肽释放酶可改善脐动脉和子宫动脉血流状态，这与硫酸镁联合胰激肽释放酶能够舒张血管和增肌子宫和脐动脉灌注有关。近年研究证实，胎盘及其释放的血管因子在SPE发生发展中有重要作用[14]。血清NGAL、sFlt-1、sEng为常见血管因子，其中NGAL是人脂质运载蛋白之一，可趋化严重细胞聚集，对肾脏保护具有重要作用；sFlt-1可与VEGF结合阻断生物学效应，并可抗血管生成；sEng是可抑制内皮细胞增殖促进血管形成，破坏血管生成平衡[15-16]。与其他研究不同的是，本研究分析硫酸镁联合胰激肽释放酶对重度PE血清NGAL、sFlt-1及sEng水平的影响显示，治疗后观察组血清NGAL、sFlt-1、sEng水平低于对照组，提示硫酸镁联合胰激肽释放酶可改善患者肾功能，这与胰激肽释放改善脏器血流灌注和微循环有关。

有研究证实，炎症因子参与SPE的发生发展[17]。血清IL-10、IL-6、TNF-α是最常见的炎症因子，其中IL-10可抑制内皮细胞损伤和淋巴巨噬细胞对炎性细胞的分泌，IL-6可诱导B细胞分化并产生免疫球蛋白，促进骨髓造血干细胞增殖并诱导神经细胞分化，而TNF-α可损伤血管内皮并可导致内皮细胞功能紊乱[18-19]。因重度PE母胎间反应异常，母体对胎儿排斥反应增强，从而激活单核巨噬细胞，刺激血清TNF-α、IL-6水平表达，提高IL-10水平[20-21]。本研究发现，治疗后观察组血清IL-10、IL-6水平低于对照组，提示硫酸镁联合胰激肽释放酶可降低血清炎性因子，考虑其可能机制为胰激肽释放酶抑制黏附分子选择素与配体结合从而抑制白细胞和内皮小粘附，从而发挥抗炎作用。观察组分娩结局优于对照组，说明硫酸镁联合胰激肽释放酶可改善分娩结局。

本研究样本量较少，结果可能存在一定差异，将在下一步研究中扩大纳入例数并延长随访时间，分析其远期疗效。