成人马尾神经原发神经母细胞瘤1例

高海浩，尚爱加，陶本章

1解放军总医院海南医院 神经外科，海南三亚 572013；2 解放军总医院第一医学中心 神经外科，北京100853

神经母细胞瘤(neuroblastoma，NB)是儿童最常见的颅外实体肿瘤，发病率在儿童中约1/7 000，但在成年人却极低，约为1/100 万[1]。NB 发生部位多变，症状不典型，影像学无明确特点，这给临床诊断和治疗带来了困难。原发于马尾神经的成人NB 国内外未见报道。2019 年解放军总医院海南医院神经外科收治1 例NB 患者，肿瘤原发于马尾神经，临床进展快，预后差，现将该病例报道如下。

1 资料患者男性，48 岁，右利手，主因右下肢麻木无力14 个月余于2019 年7 月5 日收入院。患者以右小腿外侧、足背外侧麻木感，右侧小腿及足部无力起病，逐渐发展至双下肢麻木无力。查体提示双下肢肌张力低，入院时左下肢近端肌力5-级，背屈4 级，跖屈3+级，右下肢肌力4 级，双侧小腿及足背根性浅感觉减退(L5 为主，不全S1)，双髂以下深感觉轻度减退。直线行走不能，腹壁反射可引出(左＞右)，腹直肌深反射可引出(右＞左)，左侧(±)。腰骶椎核磁共振检查提示终丝马尾不同程度增粗并强化(图1)；肌电图检查提示双下肢神经源性损害；PET/CT 检查提示椎管内马尾增粗并条形轻度高代谢；脑脊液细胞学检查发现异型性细胞。综合考虑肿瘤性病变可能性较大，故排除手术绝对禁忌证后行腰骶椎管内多发病变探查活检。术中见骶管内S1、S2 水平约2/3 马尾神经粗大改变，考虑肿瘤起源于马尾神经。马尾神经粗细不一，黄白色，质软，血供丰富，触之渗血，尝试切除，发现肿瘤与神经根无明显边界，切除肿瘤同时可能损伤马尾神经，因此未予切除(图2)。术后病理提示神经母细胞瘤。因术前脑脊液已经出现肿瘤细胞播散，故经多学科会诊建议行全中枢放疗及替莫唑胺化疗。后期患者无法耐受放化疗反应，出现严重骨髓抑制，于随访8 个月后死于肺部感染，总生存期22 个月。

图1 腰骶椎核磁共振平扫及增强扫描(箭头所示马尾神经增粗)。T1WI、T2WI 呈不均匀稍高信号，压脂像无明显异常。增强扫描可见马尾神经不均匀强化，横截面增粗并均匀强化，未见肿瘤组织与正常马尾神经边界

图2 术中可见增粗的马尾神经，粗细不一，黄白色，质软，血供丰富(A，箭头示)，马尾神经横断面肿瘤组织与正常神经无明显边界(B，箭头示)

2 讨论NB 是一种来源于交感神经系统原始神经嵴细胞的胚胎恶性肿瘤，常发生于肾上腺髓质及颈部、胸部、腹部或骨盆的交感神经链[2]。NB 病情发展迅速，发生部位多变，多因为肿瘤侵及、压迫附近的组织器官引起相应的症状，临床症状不典型，给最初诊断带来困难，初期诊断时约有1/3 的成年患者已有远处转移，本例患者脑脊液细胞学检查发现异型性细胞，这提示已经出现脑脊液播散，所以早期诊断有助于控制病情进展，改善预后[3]。

有报道称，涉及脊髓神经的NB 患者中约65%出现脊髓损伤的症状，包括背痛、脊柱后凸畸形和瘫痪、运动能力丧失、虚弱、步态改变、膀胱或肠功能障碍等神经损伤体征[4-5]。本例患者以下肢麻木、感觉异常起病，逐渐发展至双下肢无力合并腰部不适。虽然NB 影像学检查无明显特征，但临床上NB 的诊断首选核磁共振平扫及增强扫描[6]。此例患者核磁共振检查T1WI 显示马尾神经等信号混杂斑片状高信号影，T2WI 可见粗大改变的马尾神经信号混杂，压脂像未见明显异常，增强扫描可见不均匀中等程度强化，轴位扫描可见马尾神经粗大(图1)。

成人NB 的发病率极低，多发生于肾上腺或交感神经节等位置，此病例原发于马尾神经，诊断较为困难，需与神经鞘瘤、脂肪瘤、淋巴瘤、转移瘤等相鉴别。神经鞘瘤的瘤体较为规则，膨胀性生长，与正常马尾神经分界明显；脂肪瘤信号特别，压脂像有助于排除；淋巴瘤多呈均匀强化，且易侵犯周围骨质造成破坏；转移瘤可与本例MRI 表现相同，但其通常破坏椎体及附件。总体来说，本例患者核磁表现较为特别，肿瘤生长方式也不同于相关报道中侵及脊髓的NB，常见的NB 引起脊髓损伤多因为肿瘤通过椎间孔侵入椎管内，对脊髓造成压迫性损害[7]，而此病例原发于马尾神经，MRI 增强扫描可见受累马尾神经整体强化，没有明确的分界，术中所见肿瘤组织与马尾神经分界不明确也证实此点。

NB 起源于神经外胚层的神经嵴交感交感神经元细胞，成年患者的病理特性与儿童有较大差异，相关文献报道，约9% 青少年NB 患者的体细胞有MYCN 扩增，在儿童患者中的出现率为20%～25%；而在成人NB 患者中几乎从未观察到22MYCN 扩增的肿瘤[8]。另外，成年患者尿儿茶酚胺的分泌率为40%～57%，远远低于儿童患者的95%。虽然大多数NB 是散发性的，没有明确的家族异常性，但家族易感性位点(6p22 位点和BARD1)和易感基因(ALK1 和Phox2b) 已经被确定[9-10]。本例患者术后病理明确为神经母细胞瘤，WHO Ⅳ级，免疫组化结果：CK(-)，Ki-67(+30%)，TTF-1(-)，Syn(+)，CgA(-)，CD3(T 细胞+)，CD20(散在B 细胞+)，CD56(+)，CD99(部分+)，NeuN(-)，MAP-2(+)，GFAP(-)，Nestin(-)，NF(-)，β-catenin(+)，NSE(+)，C-myc(-)，p53(-)，Olig-2(个别细胞+)。其中Ki67 阳性细胞所占比例与预后密切相关，有报道称Ki67 指数大于25% 者生存率明显低于Ki67 指数小于25%者。NB 属于小圆细胞肿瘤，免疫组化有助于鉴别淋巴瘤、尤文氏肉瘤等[10-12]。

因发病率的原因，目前关于NB 治疗的研究集中于儿童患者，完善的包括化疗、手术、放射治疗在内的多模式治疗方案现已被确定为儿童高危NB 的标准治疗方案，但对成年人来说尚无公认的标准治疗方法。国外一些中心尝试将儿童的标准治疗方案直接用于成人患者，但成人患者通常不能承受儿童患者标准的高剂量化疗，不良反应较多[3,13-15]。此外，最近批准的抗GD2 抗体Dinutuximab、m3F8 和hu3F8 等T 细胞介导的免疫治疗，已被证明可提高NB 患者生存率，但也只应用于儿童患者，其在成人中的使用信息很少[10,16-19]。关于成人NB 的治疗，有报道称手术切除联合放射治疗较单纯手术切除可提供更好的无进展生存期和生存率，化疗并不能明确改善无进展生存期和生存率[3]。相关研究统计，出现脊髓压迫症状的NB 患者，早期进行手术减压结合放化疗，可有效减轻症状，而且小于4 周的神经损害症状在积极处理后通常是可逆的，故早期诊断干预对于改善NB 患者的症状和预后有着重要意义[7]。我们收治的此例患者，术中所见约2/3 的马尾均受累，且马尾与肿瘤组织并无明确界限，故手术仅进行了活检，目的在于获得病理结果以指导下一步治疗。

根据国外相关报道，成年NB 患者的预后较未成年患者差[8]。美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果筛查报告指出，成年患者3 年和5 年的总生存率分别为45.9%和36.3%，而未成年患者相应比例分别为61.3%和46.2%[10,13]。造成预后明显差异的原因可能是成年人与儿童NB 有着明显的生物学差异，如MYCN 扩增和尿儿茶酚胺的分泌，这些生物学特性的差异可能导致了成人NB 患者疾病进程、治疗效果和预后的不同。在国际神经母细胞瘤风险评估系统中，年龄大于18 岁被列为单一的预后不良危险因素，另外还包括MYCN 扩增、节段染色体畸变(如杂合性丧失11q，17q，1p)及肿瘤细胞低分化[14,16]。

总体来说，与儿童NB 相比，成人NB 发病率低，临床诊断困难，生物学特性与儿童患者不同，虽然在疾病早期进展较慢，但总体预后较未成年NB 患者差。国内外对成人NB 患者的治疗方案研究较少，儿童的治疗方案直接用于成人患者效果差，不良反应多，目前为止仍没有成年人NB 治疗的标准化方案。早诊断早干预对改善预后有着明确的作用。后续研究应该着重于早期手术，结合放疗、单抗治疗、干细胞移植等[17]。