甲磺酸奥希替尼片治疗非小细胞肺癌的临床效果

胡良峰

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，男性发生率高于女性，以非小细胞肺癌为主，包括鳞癌、腺癌等，具有发病急、死亡率高等特点，严重威胁人类的健康和生命安全[1]。早期无明显症状，一经发现通常为晚期，丧失了手术机会，预后较差。肺癌中80%为非小细胞肺癌，EGFR基因突变在患者中十分常见，这类患者通常使用培美曲塞等治疗，但是该药物之后肿瘤容易发生恶化，恶化的患者大部分来自T790M突变而导致耐药[2,3]。奥希替尼是一种第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，是用于第一代、第二代靶向药物产生耐药后首要治疗药物，是一种口服、不可逆、对中枢神经系统有效的药，其疗效由于化疗，且不良反应较其他抗肿瘤药物轻微，用于T790M突变阳性EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者[4]。本研究旨在探讨甲磺酸奥希替尼片治疗非小细胞肺癌的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月至2020年4月在我院诊治的非小细胞肺癌患者196例进行研究。采用简单随机分组法分为观察组97例和对照组99例。观察组男52例，女45例；年龄51～70岁，平均年龄(61.24±4.39)岁；其中鳞癌35例，腺癌62例，根据文献[5]，临床分期：Ⅲ期41例，Ⅳ期56例。对照组男57例，女42例；年龄50～70岁，平均年龄(61.19±4.41)岁；其中鳞癌39例，腺癌60例；Ⅲ期48例，Ⅳ期51例。2组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)预计生存期≥3个月；(2)病理检查确诊为非小细胞肺癌；(3)认知功能正常。排除标准：(1)肿瘤向旁边器官浸润，转移者；(2)预计生存期<3个月；(3)神志不清，无法配合者。

1.3 方法 对照组采用培美曲塞治疗，注射用培美曲塞二钠[规格：0.5 g(以培美曲塞计)，生产厂家：先声药业有限公司]500 mg/m2，静脉滴注；注射用顺铂[规格：20 mg，生产厂家：齐鲁制药(海南)有限公司]75 mg/m2，静脉滴注。观察组采用甲磺酸奥希替尼片(规格40 mg，厂家：AstraZeneca AB)80 mg口服，1次/d。

1.4 观察指标 采集2组对象治疗前后不同时间点的清晨空腹静脉血，EDTA抗凝后离心取上清液，酶联免疫吸附法测定血清CEA、CA199、NSE、VEGF、MMP-9水平，试剂盒由深圳晶美生物技术有限公司生产；观察记录不良反应发生情况。

1.5 疗效评价标准 参考文献进行评定[6]：显效：影像检查肿瘤消失，无残留；有效：体内肿瘤缩小>50%；无效：肿瘤增大>25%，或者出现新的病灶。显效+有效为有效率。

2 结果

2.1 2组疗效比较 治疗后，观察组总有效率82.47%显著高于对照组的69.70%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2 组疗效比较 例(%)

2.2 2组肿瘤标志物水平比较 2组肿瘤标志物水平较治疗前均显著改善(P<0.05)，且观察组血清CEA、CA199、NSE水平均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2 组肿瘤标志物水平比较

2.3 2组血清VEGF、MMP-9水平比较 治疗后，2组血清VEGF、MMP-9水平显著降低(P<0.05)，且观察组血清VEGF、MMP-9水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2 组血清VEGF 、MMP-9 水平比较

2.4 2组不良反应发生情况比较 观察组不良反应总发生率为48.45%，明显低于对照组的70.71%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2 组不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨论

肺癌是临床常见恶性肿瘤，有较高的致死率和致残率，属于临床常见恶性肿瘤，据研究显示，大部分患者为非小细胞肺癌，其发病较为隐匿，可能与吸烟、环境接触等因素有关[7,8]。据统计，中国每年新发73万肺癌患者中，约85%属于非小细胞肺癌，约有25%～50%的NSCLC患者存在EGFR突变[9]。与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚，大部分患者发现时已处于中晚期，错过最佳治疗时机，5年生存率很低[10]。

临床通常使用介入治疗、化疗等干预，培美曲塞能抑制患者体内的胸苷酸合成酶的活性，通过拮抗患者体内的胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷，可以合成胸腺嘧啶核苷并发挥药物的抗肿瘤作用但是其用于治疗非小细胞肺癌效果并不明显，且不良反应较多[11,12]。甲磺酸奥希替尼片是一种治疗表皮生长因子受体T790M突变的非小细胞肺癌的良药，在细胞培养中发现其对携带EGFR突变的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用[13-15]。本研究结果显示，使用甲磺酸奥希替尼片治疗的患者总有效率为82.47%，明显高于使用培美曲塞联合顺铂的患者，且不良反应发生率也低于使用使用培美曲塞联合顺铂的患者，说明甲磺酸奥希替尼片治疗非小细胞肺癌安全有效，能提高患者的临床疗效，降低不良反应发生率。

EGFR在多数肿瘤细胞中高表达，与肿瘤细胞的增殖和转移等密切相关，EGFR基因发生突变会导致下游细胞信号传导通路异常，发生细胞过度增殖、变异、新生血管生成甚至肿瘤细胞转移。针对晚期或转移性NSCLC且EGFR突变患者，EGFR-TKI是推荐的一线治疗药物，但长期使用会产生获得性耐药，约三分之二的患者会由于T790M突变而产生耐药，从而增强了ATP与EGFR-TKI结合域的亲和力，导致EGFR-TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。

奥希替尼为靶向EGFR激活和抗性(T790M)突变的口服、不可逆、选择性抑制剂，是一种单苯胺基嘧啶小分子，其丙烯酰胺基与EGFR基因催化域ATP结合位点边缘的C797形成共价结合，从而与特定的EGFR突变形式进行不可逆结合。经治疗患者组织活检发现大部分治疗后的肿瘤EGFR通路的蛋白受到抑制。研究表明，奥希替尼通过以下机制阻断EGFR下游信号途径、抑制肺癌细胞生长：(1)阻断突变EGFR同源二聚化从而阻止受体激活；(2)诱导EGFR突变细胞降解。

CEA是一种具有人类胚胎抗原特异性的酸性糖蛋白，在多种肿瘤中呈高表达，且能判断肿瘤复发；CA199是一种新的肿瘤标志物，存在于胃肠道肿瘤相关抗原的血液循环中；NSE是神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，观察其水平变化能监测小细胞肺癌的复发，且比临床确定要早4～12周，可作为检测小细胞肺癌首选标志物[16,17]。本研究结果显示，治疗后患者血清CEA、CA199、NSE水平明显降低，且使用甲磺酸奥希替尼片治疗的患者低于使用培美曲塞联合顺铂的患者，提示，甲磺酸奥希替尼片能明显降低非小细胞肺癌患者的肿瘤标志物水平。分析是因为甲磺酸奥希替尼片能在细胞分子水平上，选择结合点，干扰肿瘤细胞的生长，将其置于死地，不会影响周围正常细胞，且肿瘤细胞在人体内的转移受限，间接导致肿瘤细胞凋亡，从而改善非小细胞肺癌患者的肿瘤标志物水平。

有研究显示，血管的形成是血管形成抑制因子和血管形成促进因子的共同作用，肿瘤的生长依赖于新生血管的生成，VEGF在较多肿瘤中呈高表达，且与新生血管数量相关，在肿瘤的发展过程中起重要作用[18]。MMP-9是近年来肿瘤研究中的热点问题，与VEGF相似，是肿瘤新生血管重要调节因子，能够激活形成的胶原蛋白酶参与呼吸道重建，促进肿瘤的侵袭和转移[19]。本研究结果显示，使用甲磺酸奥希替尼片治疗的患者血清VEGF、MMP-9水平明显低于使用培美曲塞联合顺铂的患者，提示，甲磺酸奥希替尼片能增强对患者体内VEGF、MMP-9表达的抑制，起到了辅助抗肿瘤的作用，但是其机制仍需进一步研究证明。

综上所述，在非小细胞肺癌患者中应用甲磺酸奥希替尼片疗效显著，可改善患者肿瘤标志物水平，且不良反应少，值得临床推广应用。但是本研究纳入样本较小，为更深入探讨治疗机制，后期将开展大样本研究，以便更好的指导临床实际工作。