奥希替尼单药或联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR基因突变伴脑转移肺腺癌患者的疗效和安全性分析

张飞 卜丽佳 笪洁 雷宇 彭万仁

肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤之一。脑是最常见的远处转移器官之一，约20%～65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移[1-2]。一旦发生脑转移，患者预后极差，平均自然病程仅1～3个月[1-2]。包括奥希替尼在内的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)在携带EGFR基因敏感突变以及EGFR T790M突变阳性肺腺癌脑转移患者中具有一定的疗效[3-6]。此外，由于奥希替尼和贝伐珠单抗都可以穿透血脑屏障[7-9]，两者联合使用在脑和全身治疗中均显示出更优的疗效[10]。既往研究结果表明，奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR基因突变肺腺癌脑转移患者，脑内病灶客观缓解率(objective response rate，ORR)高达100%[10]。然而，奥希替尼单药或联合贝伐珠单抗在我国EGFR基因突变伴脑转移肺腺癌患者中的疗效和安全性鲜有报道。因此，我们开展了本研究。

资料与方法

一、研究对象

收集自2019年8月至2021年3月期间，10例在我院肿瘤中心经病理组织学确诊的晚期肺腺癌患者，所有患者均携带EGFR基因体细胞激活突变，且均经影像学证实合并有脑转移，既往未接受过头颅局部放疗，以及针对脑转移灶的化疗、EGFR-TKIs和/或血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制剂治疗，东部肿瘤协作组体力状态(eastern cooperative oncology group performance status，ECOG PS)评分≤2分，经实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST v1.1)评估为可测量病灶，排除有奥希替尼或贝伐珠单抗使用禁忌症的患者。该研究已通过安徽医科大学第一附属医院伦理委员会批准(快-安医一附院伦审-P2021-07-11)，所有入组患者均已签署书面知情同意。

二、方法

1 研究设计

所有入组患者均接受奥希替尼单药(80mg，口服，每日一次)或联合贝伐珠单抗(7.5mg/kg，静脉滴注，第一天，每3周重复)治疗，直至出现病情进展或不可耐受的毒性反应。本研究的主要目的是评估脑内病灶ORR，次要研究终点包括总体ORR，中位无进展生存(median progression-free survival，mPFS)、中位总生存(median overall survival，mOS)以及治疗相关毒性反应。所有接受上述方案治疗的患者均被纳入疗效和安全性分析。

2 治疗反应评估

使用RECIST v1.1对所有患者进行治疗反应评估。治疗前进行基线胸部、腹部和盆腔计算机断层(computer tomography，CT)和脑磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)/CT扫描。在治疗期间，每1～4个周期(3～12周)重复扫描一次。如果评估患者可能从研究治疗中继续取得临床获益，则允许病情进展后继续接受原方案治疗。

3 治疗相关不良反应评估

在第1个周期的第1天和第8天以及所有后续治疗周期的第1天，分别对治疗相关不良反应进行评估。并采用美国国家癌症研究所不良事件常用术语评定标准(common terminology criteria for adverse events，CTCAE v4.0)对不良反应进行分级。

三、统计学分析

使用GraphPad Prism 7.0和SPSS 22.0软件进行统计分析。定量资料用中位数和范围表示；定性资料以频数和百分数(N/%)表示。利用Kaplan-Meier法进行生存分析。P<0.05认为有统计学意义。

结 果

一、患者基线特征

从2019年8月至2021年3月，我们共入组10例患者。患者基线特征(见表1)。

表1 患者基线特征

所有患者均为脑实质转移。其中3例患者合并脑转移相关症状。7例患者合并脑外转移，其余3例均为单纯脑转移。针对脑内转移灶，有3例患者接受了姑息性全脑放疗，其中2例已完成全部放疗(均在开始口服奥希替尼单药后)，另外1例目前正在接受全脑照射(在口服奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗将近1年后)。其中2例患者的全脑照射剂量分别为30Gy和40Gy，局部缩野增量均为20Gy，放疗期间均同时口服替莫唑胺胶囊(100mg，每日一次)进行放疗增敏，他们的脑转移灶均取得明显缩小。

二、疗效

脑内病灶ORR为100%(10/10，见表2)，其中7例患者为PR，3例为CR(见表2和图1A)。总体ORR为100%(10/10，见表2)，其中9例为PR，1例为CR(见表2和图1B)。脑内病灶和总体疾病控制率(disease control rate，DCR)均为100%(见表2、图1)。

表2 奥希替尼±贝伐珠单抗的最佳治疗反应

10例患者中，7例接受奥希替尼单药治疗，其余3例接受奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗。无论是奥希替尼单药，还是联合贝伐珠单抗，脑内病灶ORR均为100%(见表3)。其中奥希替尼组4例为PR，3例为CR；奥希替尼联合贝伐珠单抗组3例均为PR(见图1A、表3)。

图1 奥希替尼单药或联合贝伐珠单抗的治疗反应概况(最佳治疗反应时可测量肿瘤靶病灶相对于基线的最大变化百分比)。A，脑内病灶最佳反应；B，总体最佳反应。水平虚线代表病灶较基线缩小30%(部分缓解的截止值)。

表3 脑内病灶最佳治疗反应

1例接受两药联合治疗的患者(脑转移病灶位于左侧额叶，见图2)。治疗前伴有明显的右侧肢体无力以及运动障碍。而在接受奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗1周后，上述症状均获得显著改善。第一次复查头颅MRI提示左侧额叶病灶较前明显缩小，疗效评估为PR，第二次疗效评估为持续PR(见图2)。该患者目前仍在继续接受原方案治疗。

图2 一例接受奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗患者的头颅磁共振图像。

截止到末次随访，无论是脑内病灶还是总体，mPFS和mOS均尚未达到(见图3、4)。其中一名患者在出现疾病进展后继续接受原方案治疗，并取得持续临床获益(见图3)。

图3 奥希替尼单药或联合贝伐珠单抗治疗的生存时间。A，脑内病灶无进展生存(progression-free survival，PFS)和总生存(overall survival，OS)；B，总体PFS和OS。

图4 奥希替尼单药或联合贝伐珠单抗治疗的生存。A和B，脑内病灶PFS和OS；C和D，总体PFS和OS。

三、安全性

所有患者都可评估毒性反应。表4总结了常见的与治疗有关的血液学和非血液学不良反应。其中最常见的不良反应为乏力、淋巴细胞计数减少、皮疹和食欲下降，其次为恶心、中性粒细胞计数减少、血小板计数减少和白蛋白下降，且均为1/2级，无3级及以上不良反应发生。无患者需要剂量调整，没有发生治疗中断以及与治疗有关的死亡(见表4)。

表4 治疗相关不良事件

讨 论

据我们所知，这是第一项将奥希替尼单药或联合贝伐珠单抗作为中国EGFR基因突变伴脑转移肺腺癌患者一线治疗的临床研究。该研究结果显示，无论是奥希替尼单药还是联合贝伐珠单抗，治疗耐受性良好，毒性反应与每种药物的不良反应谱一致。并且达到了主要研究终点，奥希替尼单药或联合贝伐珠单抗对脑转移具有良好的抗肿瘤活性，脑内病灶ORR达100%。mPFS和mOS均尚未达到。

我们的结果与先前报道的研究结果基本一致[11-14]。在FLAURA研究中，亚组分析结果显示，与第一代EGFR-TKIs相比，奥希替尼一线治疗可显著延长EGFR基因突变伴脑转移非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的mPFS(19.1 vs. 10.9个月)，且脑内病灶ORR达66%[11-12]。此外，AURA3研究亚组分析结果显示，相较于培美曲塞+铂类双药化疗组，奥希替尼明显提高EGFR T790M突变NSCLC患者的脑内mPFS(11.7 vs. 5.6个月)及脑内病灶ORR(70% vs. 31%)[14]。而在另外一项评估奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者中，脑内病灶ORR及DCR均为100%[10]。与此同时，在中国NSCLC脑转移患者中开展的APOLLP研究结果显示，对于经EGFR-TKIs治疗后出现病情进展的EGFR T790M突变阳性患者，奥希替尼治疗可使脑内病灶ORR达68.8%，DCR为90.9%[14]。我们的研究结果显示，奥希替尼单药或联合贝伐珠单抗一线治疗脑内病灶ORR和DCR均为100%。

此外，我们的研究结果及参考文献[10-12]表明，奥希替尼单药或联合贝伐珠单抗或许可以有效保护脑内病灶进展。在FLAURA研究中，有20%的患者发生脑内病灶进展[11-12]；在另外一项一线接受奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗的患者中，脑内病灶进展的发生率为10%[10]；而在我们的研究中，没有患者发生脑内病灶进展。然而，由于我们入组的可测量脑内病灶患者绝对数量很少(N=10)，奥希替尼单药或联合贝伐珠单抗对脑内病灶的有效性，仍需要通过未来的随机研究来证实。而且，先前对一线奥西替尼治疗的研究不要求作基线和定期头颅影像学评估，从而限制了进一步的疗效比较，并且未发现无症状的脑内病灶进展[11]。此外，只有36%参加FLAURA研究的患者接受了基线头颅影像学检查[15]。与RELAY(一线厄洛替尼和雷莫芦单抗)等其他研究的比较，同样受限，因为RELAY研究排除了脑转移患者(约三分之一的患者)，而是选择了预后较好的研究人群[16-18]。奥希替尼联合或不联合贝伐珠单抗，纳入强制要求进行基线和定期影像学评估的脑转移患者，以便更好地比较上述治疗方案对脑内病灶的有效性。

该研究尚存在一定的局限性：首先，本研究的设计为一项单中心回顾性研究；其次，该研究样本量少。因此，本研究尚不能对奥希替尼单药或联合贝伐珠单抗的有效性作出确切的结论。

总之，该研究达到其主要研究终点，脑内病灶ORR为100%，显示了奥希替尼单药或联合贝伐珠单抗的初步疗效，且耐受性良好。然而，其在脑转移患者中的疗效尚需进一步的大型随机对照研究来证实。