扶正解毒方治疗高危型HPV感染伴Ⅰ级宫颈上皮内瘤变疗效观察

范建灵，余 军

(阜阳市人民医院，安徽 阜阳 236000)

大量流行病学研究已经证实，女性宫颈持续的高危人乳头瘤病毒(HPV)感染是引发宫颈上皮内瘤变进而演变为宫颈癌的关键环节之一[1]。伴有高危HPV感染的女性患者从宫颈上皮内瘤变进一步转变为宫颈癌需要15～20年，因此，如何尽早预防和治疗高危HPV感染，促进HPV转阴，抑制甚至逆转上皮内瘤变，对于降低宫颈癌发生率，改善预后十分重要[2-3]。目前，西药治疗由于耐药性、治疗依从性等问题很难彻底根除HPV感染，加之停药后复发率较高，临床迫切需要寻找一种更为行之有效的治疗手段。相关研究表明，阴虚夹湿型是本病较为常见的中医辨证分型之一，以此立论的益气扶正、养阴生津、清热除湿的治疗策略在高危型HPV感染的治疗中取得了不错的疗效[4]。本研究观察了扶正解毒方治疗高危型HPV感染伴Ⅰ级宫颈上皮内瘤变的临床疗效及对机体免疫功能的影响，进一步验证中药的作用，为该病的治疗提供更多可靠依据。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①年龄24～65岁，诊断参照《妇产科学》[5]中相关标准，经过液基薄层细胞学检测(TCT)和HPV-DNA检测提示HPV16型和(或)18型(+)，且经过阴道镜检查确诊为Ⅰ级宫颈上皮内瘤变(镜下可见极轻度和轻度不典型增生)。②中医诊断符合《中医妇科学》[6]中“带下病”诊断标准，辨证分型属于阴虚夹湿型，主症为带下量多、质稠味臭，色黄或呈脓性、赤白相兼或带下夹血；次症为腹痛感或阴痒、五心烦热、咽干口燥、大便干结、小便频或尿赤；舌脉为苔黄腻、苔少或舌红，脉细数。

1.2排除标准 ①哺乳期、妊娠期女性或准备妊娠女性；②合并精神系统疾病、认知功能不全者；③阴道不明原因异常流血者；④心、肝、肾功能障碍者；⑤血液系统疾病、自身免疫系统疾病、妇科恶性肿瘤者。

1.3一般资料 选择2018年4月—2019年4月阜阳市人民医院收治的高危型HPV感染伴Ⅰ级宫颈上皮内瘤变患者94例，随机分为2组：观察组47例，年龄25～63(35.6±7.2)岁；病程4～31(14.47±2.60)个月。对照组47例，年龄24～65(36.3±8.1)岁；病程3～34(14.61±3.20)个月。2组年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经阜阳市人民医院伦理委员会审核通过(2100368)。

1.4治疗方法 对照组给予重组人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊(上海华新生物高技术有限公司生产，国药准字S20050075)治疗，每晚睡前阴道给药(经期停药)，疗程为3个月。观察组在对照组治疗基础上加用扶正解毒方治疗，处方：黄芪20 g、乳香15 g、人参10 g、淮牛膝15 g、黄柏15 g、柴胡10 g、石斛10 g、金银花10 g、莪术10 g、没药10 g。随症加减：夜寐欠佳明显者加酸枣仁10 g、龙齿9 g、五味子10 g；湿热明显、白带量多者加车前子9 g、红藤10 g、败酱草15 g；脾虚明显者加薏米仁12 g、白术15 g、苍术12 g。每日1剂，水煎煮300 mL，早晚各150 mL口服，疗程为3个月。

1.5观察指标 ①依据《中药新药临床研究指导原则》[7]中的中医量化评分原则对2组患者治疗前后的中医症状实施量化评分，主症按照无=0分，轻度=1分，中度=4分，重度=6分，次症计分为无=0分，轻度=1分，中度=2分，重度=3分。②测定2组治疗前后细胞免疫指标，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值。③参考《中医病证诊断疗效标准》[8]相关内容制定疗效标准，评估2组治疗3个月后的临床疗效。临床痊愈：临床症状消失，中医症状积分较治疗前降低≥90%，高危HPV阴性，宫颈表面完全平复，表面红润光滑，TCT检查为意义不明确的非典型鳞状细胞(ASCUS)或阴性；有效：临床症状改善，中医症状积分较治疗前降低30%～89%，宫颈表面未修复或较原来病变减轻，TCT 检查为低度病变(LSIL)或

2 结 果

2.12组患者中医症状积分比较 与治疗前比较，2组治疗后中医症状积分明显降低(P<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组高危型HPV感染伴Ⅰ级宫颈上皮内瘤变患者中医症状积分比较分)

2.22组患者细胞免疫功能指标比较 与治疗前比较，观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值增加，CD8+降低，且观察组治疗后上述指标均优于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.05)。对照组治疗前后上述指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 2组高危型HPV感染伴Ⅰ级宫颈上皮内瘤变患者细胞免疫功能比较

2.32组患者临床疗效比较 治疗3个月后，观察组治疗总有效率为87.2%(41/47)，对照组为63.8%(30/47)，观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组高危型HPV感染伴Ⅰ级宫颈上皮内瘤变患者治疗3个月后临床疗效比较 例(%)

2.42组患者HR-HPV转阴率比较 观察组治疗3个月后的HPV转阴率为83.0%(39/47)，对照组为61.7%(29/47)，观察组明显高于对照组(P<0.05)。

2.52组患者不良反应比较 观察组和对照组不良反应发生率分别为10.6%(5/47)和8.5%(4/47)，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组不良反应均轻微，患者均能耐受，不影响治疗过程。见表4。

表4 2组高危型HPV感染伴Ⅰ级宫颈上皮内瘤变患者不良反应发生情况比较 例(%)

2.62组患者复发率比较 2组均随访12个月，观察组复发率为12.0%(3/25)，显著低于对照组的37.5%(6/16)(P<0.05)。

3 讨 论

流行病调查资料显示， 90%以上的女性在其一生中至少有1次HPV感染，此类感染大多属于自限性，近乎一半的女性感染者能够在自身免疫防御清除下将病毒排出体内，但一般需要6～24个月，甚至更长的时间[9]。当患者自身免疫系统受到抑制或出现缺陷，抑或HPV出现基因突变后，HPV DNA能够整合入正常细胞的DNA之中，导致相关DNA基因调控失衡，致使宫颈上皮细胞病变。反复或持续性的HPV感染，特别是高危HPV感染者，则显著增高了宫颈上皮内瘤变的发生风险[10]。宫颈上皮内瘤变属于宫颈浸润癌的癌前病变，如不能得到及时的干预处理，可进展为宫颈癌而威胁患者的生命。高级别宫颈上皮内瘤变伴HPV感染的患者即便是进行病灶切除治疗，也存在HPV复发感染的可能性[11]。现阶段，重组人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊是治疗高危HPV伴宫颈病变的常用药物，该药物能够阻断HPV病毒蛋白的合成，能效调节黄体酮和雌二醇的水平，改善患者宫腔及阴道内环境，提高宫颈细胞的修复与再生速率，但总体疗效还有待提高，且停药后容易复发[12]。

中医学将HPV感染伴宫颈上皮内瘤变归属为“带下病”范畴。其发病病机为房事不洁、体质虚弱、或感染邪毒等，导致诸邪侵袭胞宫，加之脾、肝、肾三脏功能失调，水液输布异常，聚而成湿，下注于胞宫，引起热毒炽盛，内入营血，营阴受灼，津液耗损，久病后伤耗损阴液而成阴虚。鉴于此，本研究采用扶正解毒汤治疗，方中黄芪扶正固本、益气升阳、敛疮生肌、托毒排脓；人参固脱生津、补脾益肺，大补元气；黄柏清热燥湿、消肿祛腐、泻火解毒；莪术行消肿止痛、行气破血；金银花凉散风湿、清热解毒；石斛益胃生津、滋阴清热；乳香活血行气止痛，消肿生肌；柴胡升举阳气、疏散退热；没药消肿生肌、活血止痛；怀牛膝补肝肾、逐瘀通络，引血下行。现代药理学研究表明，黄芪含有的黄芪多糖可以抗炎、抗氧化、抗衰老，还能够改善Th1/Th2细胞亚群平衡，从而提高机体免疫力[13]。黄柏不仅可抗病毒，还能调节机体免疫状态[14]。 莪术具有抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗炎、增强免疫功能等作用[15]。金银花抗病原微生物、抗内毒素、抗炎作用。柴胡抗菌消炎，可增强机体免疫力[16]。没药有抑菌、抗炎、镇痛、抗肿瘤、促进肠蠕动作用[17]。

在正常的生理状况下，女性宫颈具备完善的防御机制，包括体液免疫、细胞免疫以及黏膜物理屏障等。当患者机体细胞免疫功能受损或下降后，抗病能力受到削弱，病原体则趁机侵入女性生殖道后定植于宫颈上皮，诱发宫腔感染[18]。T 淋巴细胞亚群是机体细胞免疫防御机制的重要力量。CD4+和CD8+分别属于辅助性和抑制性T细胞，两者常处于相互拮抗状态，CD4+/CD8+比值反映了机体细胞免疫功能状态[19-20]，当细胞免疫受损或功能抑制时，CD4+/CD8+比值则降低，容易导致宫腔HPV感染。

本研究结果显示，治疗后观察组中医症状积分、CD8+、随访复发率明显低于对照组，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值及总有效率、HPV转阴率明显高于对照组；对照组免疫功能指标无明显变化；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示扶正解毒方治疗高危型HPV感染伴Ⅰ级宫颈上皮内瘤变不仅可改善临床症状，逆转宫颈上皮内瘤病变，提高HPV转阴率，降低高危HPV感染复发率，且在改善细胞免疫功能方面较单纯西药更具有优势，安全性好，有较高应用价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。