拮抗剂方案在卵巢高反应人群中的应用进展

蔡馥蔓

摘要：卵巢高反应是指在促排卵期间，对促性腺激素过度敏感，出现卵泡过多发育的情况，容易出现卵巢过度刺激综合征（OHSS）。目前对于卵巢高反应暂无统一标准，卵巢高反应常见人群为多囊卵巢综合征（PCOS）、瘦弱且体重指数较低的患者。目前有研究指出，促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant），能够降低PCOS患者OHSS发生率，已经在临床获得一定认可，但作用机制与应用仍存在一定争议。

关键词：拮抗剂方案;卵巢高反应;卵巢过度刺激综合征

【中图分类号】R271.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）08-337-01

在辅助生殖技术下，控制性超促排卵期间阻止黄体生成激素（LH）峰过早出现，避免卵泡发育不同步，提前出现黄素化，从而获得优质的卵母细胞，能够保证妊娠[1]。由于卵巢的反应与基础激素、年龄、BMI、AMH等密切相关，在ART 周期中约 3%～8% 的患者为卵巢 高反应，75%～90% 的患者卵巢反应正常，9%～25% 的患者卵巢反应低下 。对卵巢高反应患者选择合適的个体化 促排卵方案不但能获得合适的卵子数、胚胎数及较好的妊

娠结局，同时还能有效避免中、重度 OHSS 的发生[2]。已经有研究显示[3]，GnRH-ant方案可降低重度OHSS风险，减少促排卵中Gn用量，因此该方案已经广泛应用与临床中。近年来，GnRH-ant在国内已经上市，成为生殖领域重点观察对象，本文通过综述其在卵巢高反应患者中的使用，报道如下。

1. 促排卵药GnRH拮抗剂（GnRH-ant）作用机制

目前广泛在临床使用的GnRH-ant制剂是第三代拮抗剂，主要为加尼瑞克、西曲瑞克[4]。与一代、二代不同的是，第三代GnRH-ant是以非天然氨基酸替换修饰GnRH分子，竞争性结合垂体GnRH受体，能够直接抑制卵泡刺激素（FSH）与LF分泌，药物安全性较高，不会出现过敏红肿的情况[5]。同时第三代GnRH-ant受体亲和力更强，生物利用度更高，其本身无生物学活性，抑制Gn消耗GnRH受体;对垂体的抑制呈可逆性，用药后腺垂体仍保持对Gn的反应性;用药后恢复快，停药48h后可解除对垂体的抑制，对机体黄体功能影响较小。使用GnRH-ant后能够减少Gn使用时间，缩短卵泡刺激天数，减少卵泡数目，降低卵巢过度刺激综合征发生，并降低了卵巢囊肿发生，减少了因过度刺激导致的有创治疗，降低入院率[6]。

2. 不同给药方案

2.1 单次及多次用药方案

由于GnRH-ant剂型不同，给药方式也存在一定差异，单次用药方案一般在COH第7天，或者最大卵泡直径达到14mm时，单次注射Cetrorelix 3mg避免LH峰提早出现。在单次注射后，需要根据血清LH水平、卵泡发育情况决定是否追加药物[7]。多次用药方案，使用Gn的第5-6日或主导卵泡直径达14 mm时起，每日注射GnRH-ant。单次用药优势在于减少了患者就诊次数，能够使得治疗方案更加简单，但由于单次用药剂量较大，使得治疗费用较高，一般采取多次用药方案。

2.2 固定方案及灵活方案

固定方案将添加GnRH-ant的时间固定于应用Gn的第5-6日，当至少 3 个卵泡径线≥17

mm 或 2 个卵泡径线≥18mm，且至少 60%的卵泡 ≥15 mm 时，给予hCG。而灵活方案可根据主导卵泡大小、雌激素决定，但目前暂无统一标准。一般选择在卵泡平均直径达12-14mm，LH>10U/L，加用GnRH-ant[8]。由于LH对卵泡发育成熟较为重要，灵活方案可根据患者LH水平，调节GnRH-ant用量，能够很好的控制内源性LH峰，同时血清LH不会下降过低，保证了临床妊娠率，减少Gn用药，降低对卵巢的刺激，减轻了患者负担[9]。对于卵巢低反应（POR）患者，使用灵活低剂量方案，能够减少相关不良反应，提升了胚胎质量，使得新鲜周期胚胎移植率明显上升。但有学者认为，虽然灵活方案的Gn用量低，时间短，冻胚数量增加，但固定方案妊娠率更高，可能是因为灵活用药方案中募集卵泡数目多，子宫内膜容受性下降，降低了妊娠率[10]。

2.3 衍生方案

GnRH-ant方案在临床应用发展过程期间，联合其他促排卵药物，产生了诸多的衍生方案，为临床个体化用药方案提供了新思路[11]。Gn是临床COH中常用药物，与OHSS发生风险存在一定关系，但价格较高，注射存在损伤性。还有学者联合氯米芬（CC）或芳香化酶抑制剂等方案，可减少Gn类药物导致的不良反应，降低OHSS发病风险[12]。

3. 临床安全性

GnRH-ant作为COH方案，目前使用较为广泛，但其临床安全性存在一定争议，包括妊娠结局、子宫内膜容受性，均需要加大研究。与GnRH-a传统长方案相比，拮抗剂方案可降低OHSS发生，但对患者妊娠率的影响并不清楚[13]。GnRH及其受体，可在正常子宫内膜细胞中动态表达，直接与GnRH受体结合，可能会影响卵泡发育。而早期有研究发现，促排卵在获卵数较多、质量相对较好的情况下，妊娠率仍不够理想，降低子宫内膜对胚胎的容受性，是导致妊娠率低的主要原因[14]。

虽然已经有研究证实，相对于GnRH-a长方案，使用GnRH-ant方案会导致较低的妊娠率，但国外有学者进行大量前瞻性研究后，发现在IVF/ICSI中使用拮抗剂，新生儿相关不良解决并未增加。COH中应用拮抗剂后，胎儿畸形率占3%左右，对活产胎儿智力、身高、体重发育并无不良反应[15]。

4.小结

临床上选择合适的超促排卵方案，对于患者是否出现卵巢高反应，甚至OHSS，超促排卵方案 至关重要。 GnRH-a 长方案因垂体降调节作用，卵泡发育同步性好、妊娠结局良好，临床应用时间长，可借鉴经验多;而 GnRH-ant方案因拮抗剂注射后可迅速产生拮抗 Gn 效应，无垂体的过度抑制，用药简单，所以 Gn 用量少、Gn 天数短、扳机日E2 水平低、可降低 OHSS 的发生率、应用人群广（卵巢高、正常、低反应不同人群）等优势，在我国的临床应用也日趋广泛，是近年的研究热点，但由于GnRH-ant 方案在我国应用时间尚短，临床经验尚在积累阶段，目前已有报道多为GnRH-ant方案与 GnRH-a 长方案基于新鲜周期的临床应用，仍需进一步研究。对预期卵巢高反应人群，控制 Gn 用量及获卵数至关重要，由于GnRH-ant 方案拮抗剂作用时间短，卵泡同步性较 GnRH-a 长方案差，减少了多卵泡发育的风险。GnRH-ant方案不仅Gn 用量、Gn天数少于GnRH-a 长方案，成熟卵子数也明显低于 GnRH-a长方案。也印证了在控制获卵数方面，GnRH -ant方案优于 GnRH-a长方案。多项研究[16，17]提示GnRH-ant 方案能明显降低 OHSS 的发生率，是 GnRH-ant 方案临床应用的一 大亮点。GnRH-ant方案作为新一代COH方案，在临床中应用优势与安全性已经较大认可，目前适用人群也不断扩大，但由于GnRHA相比其他促排卵药物上市晚，在不孕不育患者中的使用仍存在一定争议，因此在今后的生殖研究上仍需要不断深入研究，根据患者情况对用药方案及时调整，加强个体化用药，扩大GnRH-ant方案临床发展空间。

参考文献：

[1] 韩艳，邓星，彭伟，等. 倾向性得分匹配分析卵巢储备功能减退人群拮抗剂方案延迟启动的效果[J]. 中华生殖与避孕杂志，2021，41（5）：419-424.

[2] 王玮，张信贤，郭影，等. 醋酸加尼瑞克拮抗剂方案在多囊卵巢综合征患者体外受精-胚胎移植中的应用[J]. 中华生殖与避孕杂志，2018，38（3）：206-209.

[3] 陈宗婷，安媛，曲艺，等. 抗苗勒氏管激素高水平对多囊卵巢综合征患者拮抗剂方案助孕结局的影响[J]. 中国生育健康杂志，2021，32（4）：370-373.

[4] 杨松青，周黎明，王丽萍，等. 高孕激素状态促排卵与拮抗剂方案在卵巢储备功能减退的年轻人群中体外受精-胚胎移植结局比较[J]. 中国医药科学，2021，11（1）：8-12.

[5] 张敏，姜宏. 卵巢正常反应患者拮抗剂方案新鲜胚胎移植与全胚冷冻后首次冻融胚胎移植的临床结局比较[J]. 实用医学杂志，2020，36（1）：74-78.

[6] 文雯，李娜，刘茜桐，等. 促性腺激素释放激素拮抗剂方案与超短方案对卵巢储备功能低下患者行体外受精-胚胎移植妊娠结局的影响[J]. 中华生殖与避孕杂志，2020，40（8）：615-619.

[7] 李真，张俊韦，刘慧，等. 早卵泡期长效长方案和拮抗剂方案在预期卵巢高反应患者中的应用比较及自身对照研究[J]. 中华生殖与避孕杂志，2020，40（12）：978-985.

[8] 黄丽萨，张耀，杨德辉，等. 卵泡期高孕激素状态下促排卵方案与拮抗剂方案在预期卵巢低反应患者中的应用比较[J]. 四川医学，2020，41（9）：938-941.

[9] 王雪，甄璟然，孙正怡，等. 低剂量GnRH激动剂长方案和GnRH拮抗剂方案在卵巢储备功能低下患者中的应用比较[J]. 生殖医学杂志，2020，29（3）：311-316.

[10] 张少娣，李秋圆，尹轶莎，等. 不同年龄卵巢低反应患者早卵泡期长效长方案与拮抗剂促排卵方案临床效果比较[J]. 中华生殖与避孕杂志，2019，39（7）：521-526.

[11] 黃菊，董梅，黄莉，等. GnRH拮抗剂方案与激动剂方案在多囊卵巢综合征高反应患者的临床应用比较[J]. 实用医学杂志，2019，35（18）：2909-2913.

[12] 王彩霞，刘芸，黄吴键，等. 雌激素预处理在不同卵巢反应人群使用拮抗剂方案中的应用研究[J]. 中华生殖与避孕杂志，2020，40（9）：708-715.

[13] 宋关书，刘得智，门立立. 促性腺激素释放激素拮抗剂联合来曲唑治疗卵巢过度刺激综合征的临床效果观察[J]. 吉林医学，2020，41（7）：1620-1622.

[14] 宋荣，李寿梅，石金月，等. 促性腺激素释放激素拮抗剂在防治早发型中重度卵巢过度刺激综合征的应用[J]. 中华生殖与避孕杂志，2018，38（3）：175-180.

[15] 周红，舒金辉，甘贤优，等. 多囊卵巢综合征患者体外受精中促性腺激素释放激素拮抗剂方案安全性分析[J]. 中华生殖与避孕杂志，2018，38（3）：224-227.

[16] WANG R，LIN S，WANG Y，et al. Comparisons of GnRH antagonist protocol versus GnRH agonist long protocol in patients with normal ovarian reserve：A systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One，2017，12（4）：e0175985.

[17] LAMBALK C B，BANGA F R，HUIRNE J A，et al. GnRH antagonist versus long agonist protocols in IVF：a systematic review and meta-analysis accounting for patient type[J]. Hum Reprod Update，2017，23（5）：560-579