舌下免疫与吸入激素在儿童尘螨过敏咳嗽变异性哮喘中的早期疗效比较

王 凡，赵 军，杨家武，张曙冬

（1．昆明市儿童医院 呼吸与危重症科，云南 昆明 650034；2．湖北医药学院公共卫生与健康学院 预防医学教研室，湖北 十堰 442000）

儿童咳嗽变异性哮喘（cough-variant asthma，CVA）是指以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现的一种特殊类型的支气管哮喘，国内资料显示，其位居中国儿童慢性咳嗽病因构成比的首位，占合格病例总数的41.95%[1]。户尘螨和粉尘螨是引起支气管哮喘最常见，也是最重要的变应原[2]。本研究旨在探讨早期舌下免疫在儿童尘螨过敏咳嗽变异性哮喘中的临床疗效和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年11月-2018年5月昆明市儿童医院呼吸与危重症科门诊收治的尘螨过敏咳嗽变异性哮喘患儿60例，均符合中华医学会儿科学分会呼吸学组2016年制订的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》中CVA诊断标准[3]。纳入标准：⑴咳嗽＞4 周，常在运动、夜间和（或） 凌晨发作或加重，干咳为主，不伴喘息；⑵肺部听诊无异常；⑶胸部X 线检查无异常。⑷皮肤点刺试验：尘螨（++～++++），尘螨特异性IgE ≥3.5KU/L；⑸肺功能舒张试验阳性或支气管激发试验阳性；⑹病情严重程度分级为轻-中度持续。排除标准：⑴湿性咳嗽；⑵血清总免疫球蛋白E（IgE） ＜50U/mL；⑶近期使用过抗组胺、抗白三烯药物及糖皮质激素；⑷做过变应原特异性免疫治疗。

1.2 方法

1.2.1 所有患者在治疗前均行血嗜酸细胞计数、皮肤点刺试验或血清特异性IgE检测、肺功能测定，确诊后均给予口服氯雷他定+孟鲁斯特钠治疗，研究组29例在口服药物治疗基础上加用舌下免疫治疗，对照组31例在口服药物治疗基础上加用吸入丙酸氟替卡松治疗。分别于治疗后1个月、4个月、7 个月复诊，并根据临床控制情况及肺功能复测情况适时调整用药，记录治疗前及治疗后7月肺功能相关参数，包括第1s用力呼气量（forced expiratory volume in 1s，FEV1）、FEV1占预计值百分比（the forced expiratory volume in one second/predicted value ratio，FEV1%pred）、呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF）。

1.2.2 60例病人均按照中华医学会儿科学分会呼吸学组2016年制订的标准[3]，使用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特和抗组胺药物氯雷他定治疗。孟鲁斯特：3～5岁，4mg qn；＞5岁，5mg qn，持续治疗12周。氯雷他定：≤30kg，5mg qd；＞30kg，10mg qd，持续治疗4周。

1.2.3 研究组29例在口服药物治疗基础上，给予舌下特异性免疫治疗，每日早餐前给予粉尘螨滴剂舌下含服1min后吞服，1次/d，其中1号滴剂为第1 周使用，2号滴剂为第2周使用，3号滴剂为第3周使用，1、2、3 号滴剂为递增用药，每周7d递增剂量分别为1、2、3、4、6、8、10 滴；第4周开始改为4号滴剂维持治疗，1次/d，3滴/次。若患儿在治疗期间出现严重过敏反应或咳嗽症状加重，则立即停止用药。

1.2.4 对照组31例在口服药物治疗基础上，按照中华医学会儿科学分会呼吸学组2016年制订的标准[3]，给予丙酸氟替卡松气雾剂吸入治疗，＜6岁者采用储物罐辅助吸入，≥6岁者直接口含吸入，初始剂量为250ug，2次/d，持续治疗1月复诊。复诊时根据症状控制情况调整治疗方案，如咳嗽控制，肺功能改善，则剂量减少50%维持治疗，以后每3个月复诊1次，若达到咳嗽控制，肺功能改善，则每次减量50%维持治疗，直至停药。如为症状部分控制、肺功能不改善，则给予升级或越级治疗，直至达到控制。升级前检查吸入方法是否正确、依从性、被褥是否暴晒除螨等情况。按需使用妥洛特罗贴剂外用，3～9岁为1mg/次，9岁以上为2mg/次，1次/d。

1.3 疗效评估

1.3.1 咳嗽症状积分

参照咳嗽的诊断与治疗指南（2015版）[4]，评价2 组患儿治疗前及治疗后1、4、7个月咳嗽症状积分。评分标准为：咳嗽症状积分数=日间咳嗽症状积分+夜间咳嗽症状积分：⑴日间咳嗽症状分为0～3 分4个级别：无咳嗽记为0分，偶有短暂咳嗽记为1分，频繁咳嗽，轻度影响日常活动，记为2分，频繁咳嗽，严重影响日常活动记为3分；⑵夜间咳嗽症状为0～3分4个级别：无咳嗽记为0分，入睡时短暂咳嗽或偶有夜间咳嗽记为1分，因咳嗽轻度影响夜间睡眠记为2分，因咳嗽严重影响夜间睡眠记为3分。

1.3.2 用药评分

用药的评分方式参考2007年WAO提出的《过敏原引起的呼吸道疾病临床试验指南》[5]及2011年中华耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组制定的变应性鼻炎特异性免疫治疗专家共识[6]，评价2组患儿治疗初及治疗后1、4、7个月用药积分，计分方法如下：鼻、眼、口用抗组胺药记1分/次；抗白三烯药记1分/次；支气管扩张药记1分/剂量；吸入或鼻用激素记2分/次；口服激素记3分/次；联合用药（支气管扩张剂+激素） 记3分/次。

1.3.3 肺功能指标

应用JAEGER 肺功能仪进行检测，比较2组患儿治疗前及治疗后7个月肺功能相关参数，包括FEV1、FEV1%pred、PEF。

1.3.4 安全性评价

随访时询问是否有任何问题发生，获得不良信息和发生次数。不良事件包括：口唇痒、感觉疲劳、胃肠道不适、头痛、皮疹、腹泻等。

1.4 统计分析方法

对于基线资料，计数资料用频数和百分比描述，组间率的比较采用χ2检验；计量资料用均数±标准差（±s） 描述，组间均数的比较采用t检验。采用误差条图和平行箱线图描述各测量值随着时间的变化趋势。在纵向资料的多因素分析中，将性别、年龄、病程观测时间作为协变量，采用广义估计方程比较2组患者治疗前后的效果。所有数据分析和可视化均采用R软件进行，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

研究组和对照组患儿的性别、年龄和病程均无统计学意义（P＜0.05）。

2.2 咳嗽症状积分及用药评分结果分析

2组患儿的咳嗽症状积分及用药评分随着观测时间的变化而显著降低（P＜0.001），见图1。运用广义估计方程调整了其他协变量后，对照组患儿的咳嗽症状积分显著低于研究组患儿（P＝0.008），见表1。

表1 咳嗽症状积分、用药评分的影响因素

图1 舌下免疫组和吸入激素组咳嗽症状积分及用药评分变化图

2.3 治疗前后肺功能比较

研究组和对照组的肺功能指标FEV1、FEV1%pred、PEF 在治疗后7个月均有明显改善，见图2。在使用广义估计方程调整了其他协变量后，对照组患儿的FEV1和FEV1%pred均显著高于研究组（P＜0.001），见表2。

表2 肺功能指标的影响因素

2.4 不良反应

研究组1 例因咳嗽明显增加而自动放弃舌下免疫治疗，1 例出现红、肿、瘙痒等局部反应，给予氯雷他定口服后消失。对照组未出现上述不良反应。

3 讨论

近10年来由尘螨导致的过敏性哮喘有明显上升趋势，我国《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016版）》[3]指出，吸入糖皮质激素（ICS）是哮喘控制的首选药物，但现有研究表明，ICS不能根治哮喘。变应原特异性免疫治疗在疾病过程的早期开始使用可能改变长期病程，但对肺功能的改善和降低气道高反应的疗效研究尚少。为此，我们进行了为期半年的随访观察，结果显示在口服药物治疗基础上，使用舌下免疫能够改善咳嗽症状评分及肺功能，这与meta分析舌下免疫对3～18岁儿童过敏有效[7]是一致的。2组间比较，治疗后吸入激素组咳嗽症状积分低于舌下免疫组患儿（P＜0.05），提示吸入激素组较舌下免疫组能更快缓解咳嗽症状； FEV1和FEV1%pred均高于舌下免疫组（P＜0.001），提示吸入激素组能更快改善肺功能，这与文献报道相似[8]。早期吸入激素不能改善患儿特应性素质，但在气道炎症初期可以阻止气道功能的不可逆改变[9]。糖皮质激素的作用主要包括经典和非经典机制，经典机制包括激素分子与胞浆内激素受体结合，形成二聚体，作用于DNA特定部位发挥抗炎作用，所需激素剂量小，作用较慢。非经典机制通过膜受体介导特异性作用（mGR），所需激素剂量较大，作用较迅速[10]。抗白三烯类药物能降低半胱氨酰白三烯诱导的黏附分子Mac-1表达和气道嗜酸细胞（Eos） 游走迁移，抑制白三烯D4 刺激的Eos增殖和活化，减少气道Eos浸润[11]。本研究激素吸入组的治疗方案为吸入中等剂量的丙酸氟替卡松吸入和口服抗白三烯类药物，在治疗早期覆盖了激素作用的两条途径及双通道抗炎，故取得了较好疗效。咳嗽变异性哮喘患者未经积极治疗，大约30%～40%的患者会逐渐发展成典型哮喘，儿童比例更高，对于具有高危因素的患者（包括长病程、变应征、诱导痰嗜酸粒细胞增高、重度气道高反应等），长期吸入糖皮质激素具有积极的预防作用[12]。

本研究还发现，舌下免疫组的用药评分在各个观测时间均低于吸入激素组，提示使用舌下免疫能够减少尘螨过敏咳嗽变异性哮喘的总体用药评分。舌下免疫治疗的机制目前尚未完全阐明，一般认为包括降低血清中的特异性IgE水平、诱导生成封闭性抗体、影响免疫反应的效应细胞、纠正Th1/Th2 平衡失调、诱导调节性T细胞（CD4+CD25+Tr 细胞）、诱导外周耐受等几个方面。对于症状持续的尘螨患者，免疫治疗建议尽早进行[13]。在本研究中，因不良反应终止治疗发生率为3.45%，无过敏性休克等严重不良反应发生，轻微不良反应经对症处理后症状均消失，提示舌下免疫用药安全性好。