中药复方治疗硬皮病的临床疗效及作用机制研究进展

李端 冯志颖 谭仔龙 郭锦晨

【摘 要】 硬皮病目前国内外尚无特效疗法。近年来，中药复方（包括经方、中成药、自拟方）在硬皮病治疗上取得令人满意的临床疗效，其作用机制主要有血管异常、胶原异常和自身免疫异常3种假说，在硬皮病的治疗和研究中发挥越来越重要的作用。

【关键词】 硬皮病;中药复方;临床疗效;机制研究;综述

硬皮病（scleroderma）的临床特点是皮肤和（或）脏器发生进行性纤维化和明显的血管改变[1]。本病在世界各地各种族均有发现，绝大多数病例呈散发性，与季节、地域和社会经济状况无关。相关文献报道，我国患者多集中于30～50岁发病，低于国外45～64岁的发病高峰年龄，与我国大部分研究一致[2-5]。西医学认为，其病因可能与环境、感染、遗传等因素有关[6]，病变机制主要有血管异常、自身免疫异常以及胶原异常3种假说，治疗上使用免疫抑制剂、糖皮质激素、D-青霉胺等[7]，但多见疗效欠佳或不良反应大。硬皮病属中医学“皮痹”“脏腑痹”“皮痹疽”“肌痹”等范畴[8]。中药复方治疗硬皮病具备有效、安全性、双向调节等特点，可减少因长期使用西药导致的抗药性等不良反应[9]，故探讨中药复方治疗硬皮病的临床疗效和作用机制如下。

1 临床疗效

1.1 经 方 经方因其“简便效廉”的特点在硬皮病治疗中被广泛应用，常见的有黄芪桂枝五物汤、阳和汤、当归四逆汤等[10-11]。范永升[12]认为，硬皮病乃肾阳亏虚、肺脾气虚、瘀阻脉络，致使肌肤失于濡养而发生病变，故以黄芪桂枝五物汤为基础方助阳补气，和血通痹，再加白术、地龙、茯苓、川芎等，临床多见患者服药半个月后畏寒怕冷好转，指端皮肤发硬、溃疡等明显趋愈，半年后雷诺症状好转，诸症稳定[13]。刘俊[14]治疗早期硬皮病方选《外科正宗》消风散加味，药用知母15 g、地肤子12 g、荆芥15 g、蝉蜕9 g、当归15 g、石膏25 g等，半个月后患者皮肤瘙痒、发亮、发红等症状均减轻。周乃玉[15]认为，硬皮病以雷诺现象为特征，首发症状多与情绪、寒冷刺激有关，情志活动与气血的正常运行密切相关;因此，本病乃气血运行失调、寒湿收引凝滞，治当调畅气血、温阳祛寒，选用柴胡桂枝汤为基础方去黄芩，加熟地黄、仙茅、淫羊藿。患者多在用药2个月后症状明显消失，且不易复发。

1.2 中成药 硬皮病一般病程较长，中成药因使用、贮存、携带方便的特点在硬皮病治疗中具有独特优势[16]。白芍总苷是从药用植物白芍中提取的主要有效成分，具有调节T、B淋巴细胞的功能，抑制炎症因子的过度表达，维持免疫耐受[17];并可上调Smad7表达、抑制转化生长因子β1（TGF-β1）的表达，从而发挥抗纤维化作用[18]。张扬等[19]发现，白芍总苷联合西药醋酸泼尼松片、青霉胺片治疗硬皮病临床总有效率可达92.0%，能够降低Rodnan积分及关节功能积分，且均显著优于单纯西药对照组（P < 0.05）。曾洲平等[20]将60例硬皮病患者分为治疗组和对照组，每组30例。治疗组给予补肺清瘀颗粒治疗，对照组给予甲泼尼龙联合复方甘草酸注射液治疗。结果治疗组临床症状改善优于对照组（P < 0.05），总有效率为83.3%，表明补肺清瘀颗粒治疗硬皮病具有较佳疗效。廖金光[21]使用积雪草苷片配合药敷治疗局限性硬皮病效果明显，患者关节疼痛减轻，皮肤硬度下降，关节活动有所恢复。高戈等[22]临床观察发现，丹参冻干粉针治疗硬皮病能明显改善皮肤硬肿、肢端麻木、关节疼痛等雷诺现象，缓解呼吸困难、干咳、肾衰等内脏受累症状，且未见不良反應。

1.3 自拟方 中医药治疗硬皮病经验丰富，诸医者的自拟方为临床治疗提供了更广阔的思路和方向。吴军[23]自拟和营消痹汤，药用薏苡仁、当归、黄芪、防风、熟地黄、川芎、菟丝子、牡丹皮、仙鹤草等治疗硬皮病患者，诸药合用，以调和营卫气血，攻邪补正兼施。随访半年后，患者皮损基本消失，仅少量色素脱失和色素沉着，且有效预防了内脏受累。边天羽[24]认为，硬皮病乃感受热毒之邪耗伤血液，损伤脉络，瘀血阻滞，肌肤失养而发病。予自拟硬皮病方，药用玄参、鸡血藤、蒲黄、延胡索、乳香、当归、夏枯草等，全方共奏清热活血解毒之功，随症加减约40剂，患者典型雷诺现象明显减轻。朱松柏[25]采用桂枝附子合剂治疗系统性硬化患者30例，方中桂枝、白附片温阳散寒通络，白芍柔肝止痛，麻黄散寒利水消肿，葛根生津通络，独活、防风、羌活通络利关节，桃仁、丹参、红花活血化瘀通经，生姜、大枣、甘草调药和中;对照组给予青霉胺片口服治疗。结果治疗组总有效率为93.34%，且在甲襞微循环检测积分、中医证候积分、皮肤硬度积分、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）方面明显优于对照组。

2 作用机制研究

目前，主要有血管异常、胶原异常和自身免疫异常3种有关硬皮病发病机制的假说被广泛认可[26]。

2.1 血管异常 硬皮病早期可出现纤维增生性闭塞性血管损伤，是其主要发病机制之一，患者可出现指尖溃疡、甲皱毛细血管扩张出血、雷诺现象等症状。邱路萍等[27]认为，针对早期血管“虚损”，应予以补肾益精以求补肾生脉之效。通过博莱霉素诱导的小鼠硬皮病模型与TGF-β1诱导的EndMT细胞模型模拟皮肤纤维化与血管病变，结果在补肾益精中药复方软皮汤2号方干预后，含药血清组血小板-内皮细胞黏附分子（CD31）较EndMT模型组升高，α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、成纤维细胞特异性蛋白1（FSP1）及转录因子Snail-1表达水平则低于EndMT模型组。提示其血管保护作用可能与通过某些途径拮抗Snail介导的EndMT所参与的纤维增生性闭塞性血管损伤有关。张垚[28]观察麦门冬汤干预硬皮病后血管因子和其他病变的变化，发现麦门冬汤可改善和治疗皮肤硬化、血管损伤、肺间质纤维化等典型病变;进一步研究发现，可能与降低硬皮病模型小鼠血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）的含量以及血管紧张素Ⅱ（ANG-Ⅱ）、内皮素1（ET-1）水平有关。何伟[29]研究发现，向阳自创经验方温阳通络方可通过抑制VEGF的过度表达，在抑制血管内皮损伤及促使血管再生中发挥作用，其中淫羊藿、丹参、桂枝等被证实有调节血管内皮细胞、抑制血小板聚集、改善血管通透性等功效[30-32]。

2.2 自身免疫异常 硬皮病的发生与自身免疫机制失调有关，可见活化的T淋巴细胞浸润在硬皮病患者皮损组织中[33]。朴勇洙等[34]选用当归四逆汤化裁干预硬皮病，将患者随机分为中药组（当归四逆汤组）、西药组（D-青霉胺组）、中西医结合组（当归四逆汤联合D-青霉胺组），药物干预2个月后，各组抗核抗体（ANA）及抗Scl-70指标均明显降低;各组间抗Scl-70比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）;中药组与中西医结合组ANA比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。表明当归四逆汤对硬皮病患者ANA及抗Scl-70抗体治疗效果优于D-青霉胺，两者结合更为有效。此外，亦有研究发现，当归四逆汤可通过调控小鼠血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-10（IL-10）及白细胞介素-6（IL-16）等含量，调节TLR4/核转录因子-κB（NF-κB）蛋白的负反馈表达，从而发挥抗炎作用;介导免疫应答，对硬皮病模型小鼠皮肤起到保护作用[35]。卢海松等[36]针对肺虚络瘀型硬皮病采用加味补肺汤联合针灸疗法，对照组予以口服D-青霉胺、维生素B6，治疗组在此基础上给予加味补肺汤联合针灸治疗，结果2组患者治疗后的T淋巴细胞亚型CD8+指标水平较治疗前降低，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+则较治疗前均有提高，且治疗组的变化幅度、总有效率也明显高于对照组，提示加味补肺汤联合针灸治疗能有效调节患者失衡的免疫系统。

2.3 胶原异常 胶原异常参与硬皮病的发生、发展[37]。潘厚儒[38]通过皮下注射博来霉素建立硬皮病硬化期小鼠模型，观察活血除痹汤对皮损的干预效果。结果提示，该方可以抑制血小板衍生生长因子A（PDGFA）和TGF-β的含量，恢复活性氧（ROS）的正常生成代谢，并通过下调TGF-β/PDGFA使细胞外基质分解代谢正常，减少胶原的生成，表明该方可干预胶原合成增加，从而发挥治疗作用。陶茂灿等[11]予脾肾阳虚型硬皮病患者阳和汤化裁，发现该方可降低患者血清中结缔组织生长因子浓度，调控胶原过度表达合成纤维化，亦可通过提高基质金属蛋白酶1含量，下调基质金属蛋白酶抑制因子1和基质金属蛋白酶抑制因子2水平，促使胶原降解代谢和抑制胶原再生。TGF-β1、磷酸化Smad2/3（p-Smad2/3）的表达上调和Smad7的不足是硬皮病的常见表现[39-40]。有研究通过补肺清瘀颗粒组与西药对照组相关数据对比发现，该方可调控TGF-β1、p-Smad2/3、Smad7的表达，抑制TGF-β1/Smad信号通路传导，减少Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白的合成[41]。齐庆等[42]构建硬皮病小鼠疾病模型，发现软皮汤可通过下调p-SMAD3、上调FLI1改善硬皮病皮肤组织的纤维化程度。软皮汤以地黄为君药，地黄可显著减轻大鼠肾系膜细胞和胞外基质增生，上调Smad7的表达，抑制TGF-β1及Smad2的表达，因此可在一定程度上抑制肾纤维化[43-44]。

3 结 语

目前，硬皮病作为临床罕见病，相关理论仍有待探索和完善;同时，因为本病发病机制尚不明确，治疗仍缺乏非常有效的方法。中医药复方治疗硬皮病取得良好的临床疗效，尤其是在改善皮损和预防累及内脏病变等方面[45]。中药复方主要作用于血管、免疫、胶原3种途径，修复血管损伤，调节免疫异常，抑制胶原过度生成，在硬皮病治疗和研究上发挥着越来越重要的作用。但仍存在不足之處：①关于经方的药理研究相对较少，中成药提取和制剂技术尚未完全成熟，自拟方临床样本量有限，存在难以避免的个体差异，故需加强复方的临床科研设计，提高药物制剂技术，以找到疗效更佳、使用便捷且被广泛认可的方药;②本病在预防方面鲜有报道，因此加强宣传教育力度，重视一级预防是今后仍需努力的方向。相信今后在不断研究探索中，中药复方将为临床治疗研究提供更广阔的前景。

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收稿日期：2021-05-18;修回日期：2021-06-25