前列地尔对冠心病介入治疗患者造影剂肾病预防作用

包楠迪，王洪叶，武惠韬，韩潇扬，张 丽

造影剂肾病（CIN）亦即造影剂引起的急性肾损伤（CIAKI），诊断标准为在静脉给予造影剂后72 h内血清肌酐（SCr）比基线水平增加≥25%或绝对值增加≥ 44.2 μmol/ L（0.5 mg/dl）［1］。 经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后患者发生CIN 后其心肾不良事件发生率及短期和远期死亡率将升高，而且CIN 与患者住院时间延长及医疗费用的增加相关［2］。 目前对预防CIN 保护性药物的多个相关临床研究结果尚存争议，因此，探索行之有效的CIN 药物预防策略，具有十分重要的临床应用价值［3］。 本研究分析前列地尔对接受择期PCI 的冠心病患者的CIN 发生率的影响，进而为其临床应用提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性选取自2017 年1 月 ~ 2020 年12 月在解放军总医院心血管病医学部第八医学中心心内科接受择期PCI 术的冠心病患者702 例。 纳入标准：（1）符合冠心病诊断标准的患者，冠心病诊断标准按照中华人民共和国卫生部2010 年颁布的《冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准》WS319-2010 进行；（2） 有明确 PCI 指征并在住院期间接受择期 PCI 术的患者；（3）PCI 术前及术后接受 0.9%生理盐水水化治疗的患者 ［于术前6 h 至术后12 h给予0.9%氯化钠溶液以1 ml/kg·h 速度进行静脉滴注水化，对于左室射血分数（LVEF） ＜45%或心功能不全的患者以 0.5 ml/（kg·h）速度进行水化］。 排除标准：（1）因ST 段抬高性心肌梗死接受急诊PCI 的患者；（2） 术前 7 天内曾使用造影剂的患者；（3）对前列地尔或造影剂过敏的患者。

1.2 方法 所有患者均使用低渗非离子型造影剂碘佛醇。 前列地尔使用方案：于术前1 d 至术后3 d予前列地尔注射液（西安立邦制药有限公司，国药准字 H20103101）10 μg+生理盐水 100 ml 静脉滴注，1 日1 次，应用时间视情况可适当延长。 收集入组研究患者的性别，年龄，吸烟史及入院后临床资料，并在入院当天以及使用造影剂后72 h 内，两次收集患者血样以测量SCr 浓度。 主要终点事件为CIN，将所纳入患者分为CIN 组及非CIN 组。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0 统计软件，对于同时满足正态性检验及方差齐性的计量资料使用（）表示，采用独立 t 检验；对于不同时满足以上两种检验的资料使用中位数（四分位数）表示。以P = 0.05 为检验水平，分类变量采用卡方检验，其余变量采用Wilcoxon 秩和检验，对CIN 组及非CIN 组的临床数据进行差异性检验。 以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料比较 纳入研究患者702 例，其中男性508 例，女性194 例；年龄中位数为62 岁，年龄 < 54 岁的 176 例（25%），年龄 > 70 岁的人群176 例（25%）。 CIN 组及非 CIN 组两组间临床资料比较，差异无统计学意义（P ＞ 0.05），见表1。

表1 入组702 例冠心病患者基本临床资料比较［例（%），M（IQR）］

2.2 多变量logistic 回归模型建立 选取9 个变量建立多因素逻辑回归模型， 冠状动脉支架植入数、收缩压为CIN 的危险因素，男性及使用前列地尔为CIN 的保护因素。 见表 2。

表2 702 例冠心病患者多因素logistic 回归分析

2.3 前列地尔及ACEI/ARB 类药物的交互作用后多变量逻辑回归模型的建立 在上述模型的基础上， 进一步纳入了前列地尔及ACEI/ARB 类药物的交互作用的数据，并建立多变量逻辑回归模型（表3），前列地尔及ACEI/ARB 类药物的交互图显示，使用前列地尔可降低CIN 发生率；此外，无论使用前列地尔与否，使用ACEI 类药物会提高CIN 发生率，而使用ARB 类药物可以降低CIN 发生率。

表3 加入前列地尔及ACEI/ARB 类药物交互作用后多因素logistic 回归分析

3 讨论

CIN 的病理生理机制目前尚不确定，可能与内皮素介导的血管收缩、肾脏缺血、炎症反应、氧化应激以及造影剂对肾小管细胞的直接毒性作用相关［4］；另外，在使用造影剂时肾脏前列腺素的分泌不足也可能是导致CIN 的主要原因之一。

前列地尔的主要成分前列腺素E1（PGE1）具有比一氧化氮更强的血管扩张作用， 可以扩张肾血管，增加肾血流量，抑制血小板聚集，防止肾微血管血栓形成，降低血液粘稠度，抑制炎症介质的产生，维持肾脏灌注并减少尿蛋白合成。 针对CIN 的病理生理学机制， 前列地尔对肾脏的保护作用可解释为：（1）造影剂进入肾脏后导致肾血管收缩、前列腺素和一氧化氮分泌失衡、内皮素分泌增加，从而引发肾髓质缺血缺氧［5］；而PGE1 可以抑制内皮素的转录， 且比一氧化氮具有更强的血管舒张作用，可以有效改善肾脏灌注。 （2）碘造影剂进入肾小管上皮细胞后可造成线粒体破坏，引发细胞毒作用及细胞能量代谢异常；PGE1 可以拮抗造影剂对肾小管上皮细胞的毒性作用［6］。 （3）PGE1 可降低患者炎症因子（包括高敏C 反应蛋白、肿瘤坏死因子α 和白介素 6）的表达，对肾脏起到保护作用［7］。

相关研究表明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活过程中，肾血管收缩导致肾髓质缺血以及活性氧介导的对肾小管的毒性作用均可导致CIN 的发生。ARB 类药物对RAAS 的激活具有抑制作用，可以通过抑制血管紧张素Ⅱ的产生减轻肾脏血管收缩； 也可以通过增加一氧化氮的合成，改善肾髓质的灌注以预防肾髓质缺氧。 进而降低CIN的风险［8］。 而 ACEI 类药物可影响血管紧张素Ⅱ刺激转化生长因子-β1（TGF-β1）生成的过程，进而引发肾近端小管细胞坏死，增加CIN 的发生风险［9］。一项近期的荟萃分析结果表明，ACEI 及ARB 类药物均会增加接受冠脉造影或PCI 的冠心病患者CIN发生率，但对中国患者CIN 的发生率的影响未体现出统计学意义［10］。因此，目前尚不明确 ACEI/ARB 类药物和CIN 发生率之间的明确关联。

本研究存在以下局限性：（1） 仅回顾性分析单中心临床数据，不是前瞻性RCT 研究。（2）仅收集了有限的基线数据及临床数据。 （3）样本量有限。 因此，前列地尔对接受PCI 患者CIN 的预防作用需要通过更大样本的前瞻双盲多中心研究来证实。

综上所述，冠心病患者PCI 术前及术后使用前列地尔可能会对CIN 的发生起到有益的预防作用，可能与前列地尔的肾血管扩张和抗炎作用相关。