MicroRNA与宫颈癌相关性的研究进展

姜霁珂 龚建瑜 孙瑞芬

【摘要】宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一，严重危害女性生命健康。MicroRNA是一类内源性的非编码小分子RNA，参与细胞增殖、凋亡、分化等生物过程，在肿瘤中起着“抑癌”或“促癌”作用。MicroRNA在宫颈癌的发生发展、侵袭、转移和复发中起着重要的作用。在分子水平上研究肿瘤与MicroRNA相关性成为目前的研究热点。MicroRNA有望成为宫颈癌诊断的新标记物和治疗的新靶点。

【关键词】宫颈癌；MicroRNA；研究进展；治疗

[中图分类号]R737.33 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2021）07-0186-04

The research progress of the relationship between microRNA and cervical cancer

JIANGji-ke， GONGjian-yu， SUNrui-fen*（Basic Medical College of Yunnan University of traditional Chinese medicine， Kunming Yunnan 650500， China）

[Abstract] Cervical cancer is one of the common malignant tumors in women， which seriously endangers womens life and health. MicroRNA is a kind of endogenous noncoding microRNA， which is involved in cell proliferation， apoptosis， differentiation and other biological processes， and plays an “tumor suppressor” or “cancer promoting” role in tumor. MicroRNA plays an important role in the development， invasion， metastasis and recurrence of cervical cancer. At the molecular level， the research on the correlation between tumor and microRNA has become a hot topic. MicroRNA is expected to be a new marker for cervical cancer diagnosis and a new target for treatment.

[Key words] Cervical cancer； MicroRNA； Research progress； Treatment

癌症是全球范围内的一个严重健康问题，也是全球范围内死亡的主要原因。宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一，根据2014年世界癌症报告，宫颈癌的发病率及死亡率位居女性恶性肿瘤第4位[1]。我国宫颈癌的发病率及死亡率分别居女性恶性肿瘤的第6位和第8位[2-3]，分布主要集中在中西部地区，农村高于城市、山区高于平原[4]。云南地区宫颈癌发病率居女性恶性肿瘤第4位，青壮年女性的发病率居第二位，农村地区高于城市[5-6]。尽管目前宫颈癌的发病率与死亡率均有所下降，但宫颈癌仍危害女性健康最重要的因素之一。反复持续高危型人乳头状病毒（Human Papilloma virus， HPV）感染可以促进宫颈癌发生[7]，且抽烟、早婚、早育、性生活紊乱、多孕多产以及口服避孕药均与宫颈癌发生相关。同时大量研究表明，宫颈癌的发生是一种多基因紊乱引起的疾病，由抑癌基因或癌基因的异常表达导致，但确切病因及发病机制仍未明了。MicroRNA（miRNA， 微RNA）是近几年在真核生物和病毒中发现的一类内源性长度为21～25个核苷酸的具有多种调节功能的单链非编码RNA，进化上高度保守。研究表明，miRNA在细胞增殖、凋亡、分化、代谢以及肿瘤发生等环节中起着重要的调节作用[8-10]。通过对肿瘤基因进行分析发现，约52.5%的miRNA基因位于肿瘤相关基因组区域或附近位点[11]。研究发现，miRNA的异常表达与宫颈癌细胞的增殖、凋亡、侵袭等过程关系密切，有望成为宫颈癌诊断、治疗和预后评估的新靶点[12-13]。从分子水平分析了解细胞癌变机制，找到宫颈癌肿瘤标志物，对其早期诊断以及预防宫颈癌的发生对现阶段临床诊疗意义重大。本文就miRNA在宫颈癌中的发病机制、诊断、治疗及预后作一综述。

1 MicroRNA

1.1MicroRNA概述 1993年在秀丽隐杆线虫中发现的lin-4是miRNA的首次發现[14]，目前人们已经发现了几千种miRNAs，其中人类miRNA种类已经超过2500种[15]。miRNA是由21～25个核苷酸组成的非编码RNA，具有基因表达调控功能[16]，能够调节人类基因组中60%以上的蛋白质编码基因[17]，miRNA能够特异性地与识别并与靶基因的3非翻译区（untranslationalregion， 3UTR）结合，导致翻译抑制或基因沉默，从而影响蛋白质的表达[18-19]，并参与细胞增殖、分化、发育和代谢等多种生物学行为。研究发现，miRNA能识别与之发生配对的信使RNA，与mRNA靶点结合，完成翻译。具体过程如下：①与靶mRNA完全互补配对，使靶mRNA裂解，从而影响其翻译；②与靶mRNA不完全配对，通过抑制mRNA的转录而抑制其翻译[20-22]。

1.2MicroRNA在癌症中的发现 近年来研究发现，miRNA在肿瘤细胞中发挥着类似癌基因或抑癌基因的作用。越来越多研究发现，miRNA表达的改变与癌症的发生发展密切相关，如宫颈癌[23]、乳腺癌[24]、卵巢癌[25]、肺癌[26]、胃癌[27]、膀胱癌[28]、前列腺癌[29]、食管癌[30]、结直肠癌[31]等。miRNA在癌症中的异常表达涉及多种几种机制，包括基因组突变、染色体异常等[32]。Yanaihara等[33]对104对原发性肺癌和相应的非癌性肺组织的miRNA表达进行分析，发现43种miRNA在各组间的表达有统计学差异。Huang等[34]研究发现，miR-16在不同癌症中表达不同，表明miR-16可作为生物标志物，用于癌症的检测。Li等[35]研究发现，miR-1179在胃癌组织和细胞系中均显着下调，过表达的miR-1179能够显著抑制胃癌细胞的增殖和侵袭。Wa等[36]通过实验发现，miR -204-5p能够通过同时靶向TRAF1，TAB3和MAP3K3来抑制核因子κB（NF-κB）信号传导，从而抑制前列腺癌细胞的侵袭，迁移和骨转移。Uchida等[37]发现miRNA-133a能在膀胱癌细胞系中直接调节致癌基因GSTP1，促使细胞凋亡。Eichelser等[38]发现，原发性乳腺癌患者在手术后和化疗之前的血清样本与发生明显的转移患者相比，miR-17和miR-155存在明显表达差异，在孕激素/雌激素受体阳性和阴性患者中分别检测到miR-17和miR-155的浓度失调，认为血清中miRNA浓度失调可能与乳腺癌进展和转移扩散有关。陈闻月[39]通过荧光定量PCR及免疫组化实验，发现子宫内膜癌组织中miR-124表达水平呈低表达，子宫内膜癌组织中STAT3和VEGF阳性率均呈高表达，Pearson相关性分析结果表明子宫内膜癌组织中miR-124水平与STAT3和VEGF呈负相关性，认为miR-124能通过调节STAT3抑制子宫内膜癌增殖、侵袭，为子宫内膜癌治疗提供新的靶点。

2 MicroRNA与宫颈癌相关性

2.1MicroRNA与宫颈癌的发生发展 目前认为，HPV的持续感染是宫颈癌发生发展的主要原因，90%以上的宫颈癌伴有高危型HPV感染。国内外有大量研究表明，miRNA与宫颈癌的发生发展密切相关，详见表1。

Martinez等[40]细胞研究显示，在HPV16 E6癌基因及其他高危型HPV表达的宫颈癌细胞中能检测到miR-218表达下调，但在低危型HPV E6的宫颈癌细胞中未检测到相同结果。Martina[41]等研究发现，在HPV整合热点区域附近存在大量的miRNA，并可能受到HPV-DNA整合状态的影响。同时有研究指出，在宫颈鳞状细胞癌的连续分期中，miRNA的表达也存在差异[42]。Cheng等[43]研究发现，miR-106b在宫颈癌及细胞系中表达明显上调，过表达的miR-106b显著促进HeLa和SiHa细胞的迁移，其靶基因DAB2表达较低，部分通过miR-106b被TGF-β1抑制，并参与TGF-β1诱导的宫颈癌细胞迁移，提示TGF-β1/ miR-106b / DAB2轴可能参与了宫颈癌的发病机制。大量研究分析表明，miRNA在宫颈癌中呈差异性表达，发挥类似癌基因或抑癌基因的作用[44]，并且在其增值、凋亡、转移、免疫调节和血管生成等方面，存在着不同程度的调节作用。

2.2MicroRNA与宫颈癌的诊断 研究发现，miR-21在宮颈癌组织中表达水平上升，其靶基因TIMP3呈低表达，miR-21过 靶向 TIMP3促进宫颈癌细胞的增殖，迁移和侵袭[45]。miRNA在宫颈癌的不同阶段呈差异性表达，Pereira等[46]实验发现，从正常子宫颈到非典型增生到癌症的过渡过程中，有8种miRNA（miR-26a、miR-143、miR-145、miR-99a、miR-203、miR-513、miR-29a、miR-199a）呈相对低表达，6种miRNA（miR-106a、miR-205、miR-197、 miR-16、miR-27a、miR-142-5p）在从正常子宫颈到非典型增生的转变中呈低表达，而在从非典型增生到宫颈癌的转变中呈高表达，提示miRNA可被用于从正常组织中识别宫颈癌异常增生或癌症。Yang等[47]研究发现，miR-494在宫颈癌患者中表达显著上调，与其靶基因PTEN下调、临床病理特征、生存率及预后皆较差显著相关，并促进宫颈癌细胞增值。Tao等[48]发现，miR-144在宫颈癌组织中呈低表达，与FIGO分期及淋巴结转移相关，并通过靶向VEGFA抑制宫颈癌细胞的增值和转移。李旭霞等[49]研究认为经阴道彩色多普勒超声（TVCDS）联合血清miRNA-18a、miRNA-92a 检测可以较好地诊断宫颈癌，为宫颈癌早期无创诊断提供一个新的方向。miRNA作为宫颈癌的肿瘤标记物用于早期诊断或指标检测是未来的发展方向，但仍需要大量的实验研究来证实。

2.3MicroRNA与宫颈癌的治疗及预后 Chen等[50]通过荧光素酶检测结合RT-PCR和Western blot分析，证实miR-525-5p能够负调控UBE2C的表达，并发现miR-525-5p在宫颈癌中能够通过抑制UBE2C/ZEB1/2信号通路来发挥抑癌作用，有可能成为宫颈癌的转移和预后的潜在治疗靶点。Zhou等[51]实验发现，miR-195在宫颈癌组织及细胞系中均呈低表达，且与高级别的FIGO分期、淋巴结转移和深层基质浸润显著相关，认为miR-195通过靶向Smad3抑制宫颈癌细胞的转移和侵袭。Shi等[52]研究发现miR-362的表达水平在宫颈癌组织和细胞系中显著降低，其靶基因SIX1的表达miR-362表达呈负相关，敲低SIX1可以模拟过表达miR-362对宫颈癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响，认为miR-362/SIX1通路为研究宫颈癌进展提供了思路，并可能代表一种新的治疗靶点。综上，miRNA可通过调控不同靶基因影响宫颈癌细胞的增殖、凋亡、侵袭等，作为宫颈癌治疗的新靶点。宫颈癌的预后受诸多因素的影响，有研究表明，miRNA的表达水平与FIGO分期、肿瘤分化程度、淋巴结转移等密切相关，可为宫颈癌的预后判断提供临床指标[53-55]。

尽管目前我国宫颈癌的发病率和死亡率有所下降，但由于人口基数庞大，每年仍有众多患者受到宫颈癌的困扰，且发病年龄逐渐呈现年轻化，因此寻找宫颈癌的临床诊断分子标记物十分具有意义。miRNA在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移、凋亡等过程中都发挥重要的作用，推测miRNA作为宫颈癌的早期诊断的新的分子标记物，并用于治疗及患者预测预后，但仍需大量实验检测宫颈癌相关的特异性miRNA。因此，miRNAs在宫颈癌治疗中作为预后、诊断和治疗的生物标志物具有现实的潜力及应用前景。

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