树突状细胞在维持免疫耐受中的重要性

文雪

摘要： 免疫耐受是必要的，以防止免疫系统对自身产生反应，从而避免自身免疫性疾病的发展。本文主要回顾树突状细胞 （DC） 作为胸腺和外周免疫耐受的关键调节剂，在免疫耐受中的发挥的作用，及其用于预防自身免疫性疾病的新疗法。

关键词：树突状细胞; 免疫耐受; 自身免疫

Abstract： Immune tolerance is necessary to prevent the immune system from reacting to itself， thereby avoiding the development of autoimmune diseases. This article mainly reviews the role of dendritic cells （DC） as a key regulator of thymus and peripheral immune tolerance in immune tolerance， and new therapies used to prevent autoimmune diseases.

Keywords： Dendritic cells; immune tolerance; autoimmunity

APC，即 B 细胞、巨噬细胞和树突细胞 （DC），可启动保护性和自身免疫性T细胞反应，并且DC具有最高的抗原呈递潜力，如对幼稚T细胞活化的更强诱导作用。 DC在启动免疫反应和控制某些病原体方面发挥着非冗余作用。例如，人类的IRF8突变会导致DC缺陷，从而导致机会性感染和无能T细胞的增加。此外，DC在维持免疫系统方面也发挥着关键作用。

DC在维持免疫耐受方面的重要性通过使用小鼠模型来操纵体内DC的数量而得到证明。一方面，CD11c-Cre/ROSA-白喉毒素A （CD11c-DTA） 转基因小鼠模型允许特定消耗CD11c+细胞 （1）。CD11c 是一种整合素，高表达于DC，而低表达于多细胞亚群（即中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞以及活化的单核细胞和 T 细胞）。CD11c+ 细胞的选择性消耗诱导效应Th1和Th17细胞的增加和强烈的自身免疫症状，如淋巴结肿大、脾肿大和非淋巴器官浸润 （1）。因此，消除小鼠中的 DC足以打破免疫耐受并导致自身免疫病理，这表明DCs在维持免疫耐受中起核心作用。值得注意的是，这些发现最近在允许更有选择性地消除 DC的模型中得到证实。事实上，在造血系统中，Zbtb46 转录因子仅在DC中表达 （2）。 Zbtb46-白喉毒素受体 （DTR） 成年小鼠DC通过白喉毒素注射的特异性消耗导致淋巴管生成和骨髓增殖，从而证实DC在维持免疫耐受中的重要性 （3）。有趣的是，与 CD11c-DTA 小鼠相比，Zbtb46-DTR小鼠的自身免疫病理不太严重，可能是因为Zbtb46-DTR 模型的性质或 DC 删除的时间。 CD11c-DTA 模型从早期发育中不断删除 DC，但 Zbtb46-DTR 小鼠中 DC 的删除在成年小鼠中被瞬时诱导。然而，两个实验设置都表明小鼠体内DC的消除足以破坏免疫耐受并导致自身免疫病理，这表明 DC 在维持免疫耐受中起核心作用。

如果 DC 的消耗导致自身免疫表型，则可以假设增加DC的患病率将增强免疫耐受性并防止自身免疫性疾病的发生。为此，注射 Flt3 配体可增加体内 DC 的比例并防止 NOD 小鼠发生自身免疫性糖尿病。然而，在通过抑制 DC 细胞凋亡增加 DC 数量的小鼠模型中观察到免疫耐受性中断。具体而言，具有 CD11c 启动子驱动的 p35（一种阻断细胞凋亡的半胱天冬酶抑制剂）的转基因小鼠会随着时间的推移在淋巴器官中积累 DC （10）。因此，CD11c-p35 转基因小鼠在非淋巴器官中表现出淋巴细胞浸润、T 细胞和 B 细胞的活化以及抗 DNA 抗体的产生 （4）。此外，Bim 的 DC 特异性敲除可减少 DC 细胞凋亡，这会导致 DC 增加并导致炎癥 （5）。因此，DC 数量的增加可以增加或减少 T 细胞耐受性。这可能是由于对 DC 表型的不同影响，因此通过刺激造血或阻断 DC 细胞凋亡来扩增 DC 可能会在维持免疫耐受方面产生不同的结果。尽管如此，因为 DC具有免疫和耐受能力，单独操纵数字可能不是改变免疫和耐受平衡的一致方式。

稳定致耐受性 DC 的诱导可为自身免疫性疾病的抗原特异性治疗提供强大的平台。诱导具有致耐受特性的 DC （tol-DC） 的体外方案包括在培养基中分化 DC 前体，并辅以地塞米松、IL-10 或 TGF-β 等药物 （6）。这些 tol-DC 然后可以装载特定的抗原，并且在体内注射后，有望通过不同的方式提供抗原特异性免疫耐受，例如通过促进抗原特异性调节T 细胞 （Treg） 分化或通过产生 IDO 和/或 NO （7）。还在体内鉴定了促进免疫耐受的各种 DC 群体，例如脾CD11c低CD45RB+DC 通过抗原呈递和 IL-10 产生诱导 Treg 的抗原特异性分化 （8）。因此，了解 DC 诱导和维持中枢和外周免疫耐受的机制可能会为自身免疫治疗提供信息，这可能有助于开发新的治疗策略，使用 DC建立免疫耐受和治疗自身免疫性疾病。

参考文献：

[1]Birnberg T， Bar-On L， Sapoznikov A， et al. Lack of conventional dendritic cells is compatible with normal development and T cell homeostasis， but causes myeloid proliferative syndrome. Immunity. 2008; 29：986–997.

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[3]Meredith MM， Liu K， Darrasse-Jeze G， et al. Expression of the zinc finger transcription factor zDC （Zbtb46， Btbd4） defines the classical dendritic cell lineage. J Exp Med. 2012; 209：1153–1165.

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保留：基金項目：湖北省孝感市自然科学计划项目“PD-L1修饰的树突状细胞诱导皮肤移植免疫耐受研究”