基于网络药理学和分子对接探讨强力定眩片治疗高血压的作用机制

林建国 张津菊 段锦龙 姚魁武

摘要 目的：基于網络药理学和分子对接技术，探讨强力定眩片治疗高血压的作用机制。方法：使用中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）、中药分子作用机制的网络药理学在线分析工具（BATMAN-TCM）平台检索强力定眩片活性成分，使用Swiss Target Prediction数据库，对活性成分进行靶点预测。通过GeneCards、在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）、治疗靶点数据库（TTD）得到高血压相关靶点，整合药物靶点和疾病靶点，获取交集靶点。使用Cytoscape软件构建药物-活性成分-作用靶点-疾病网络图，筛选核心成分。利用STRING平台构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，筛选核心蛋白。使用MCODE对PPI网络进行蛋白聚类分析。利用DAVID数据库进行京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，Hiplot分析平台进行基因本体（GO）富集分析，再使用Autodock Vina和Pymol实现核心成分-核心蛋白的分子对接。结果：检索得到强力定眩片活性成分44个，作用靶点679个，疾病相关靶点2 367个，药物与疾病的交集靶点305个。KEGG分析显示，交集基因主要富集于PI3K-AKT信号通路、Ras信号通路、Rap1信号通路、钙信号通路、cAMP信号通路、HIF-1等信号通路。GO富集分析显示，交集基因主要富集于循环系统调控过程、血管管径调节、MAPK级联正向调节、血压调节等过程。分子对接结果显示，主要核心成分与核心蛋白均有较好的结合活性。结论：强力定眩片可能通过调控肾素-血管紧张素-醛固酮系统、血管平滑肌收缩、氧化应激、钙离子通道等方式，起到降低血压的功效。

关键词 强力定眩片;高血压;网络药理学;分子对接;作用机制

Study on the Mechanism of Qianglidingxuan Tablets in the Treatment of Hypertension Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

LIN Jianguo，ZHANG Jinju，DUAN Jinlong，YAO Kuiwu

（Guang′anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China）

Abstract Objective：To explore the mechanism of Qiangli Dingxuan Tablets in the treatment of hypertension based on network pharmacology and molecular docking.Methods：Active components of Qiangli Dingxuan Tablets were searched by TCMSP and BATMAN-TCM，and the target prediction of the active components was made by Swiss Target Prediction database.Hypertension-related targets were obtained through GeneCards，OMIM and TTD databases，and drug targets and disease targets were integrated to obtain intersection targets.Cytoscape software was used to construct the drug-active ingredient-action target-disease network diagram and screen the core components.STRING platform was used to construct the PPI network and screen the core proteins.MCODE was used to perform protein clustering analysis of PPI network.DAVID database was used to analyze the enrichment of KEGG pathway.GO enrichment analysis was carried out by using Hiplot analysis platform.Autodock Vina and Pymol were used to realize the molecular docking of core component-core protein.Results：A total of 44 active components，679 action targets，2367 disease-related targets and 305 drug-disease intersection targets were retrieved.KEGG analysis showed that the overlapping genes were mainly concentrated in PI3K-AKT signal pathway，Ras signal pathway，Rap1 signal pathway，calcium signal pathway，cAMP signal pathway，HIF-1 and other signal pathways.GO analysis showed that the overlapping genes were mainly concentrated in the regulation of circulatory system，the regulation of vascular diameter，the positive regulation of MAPK cascade，the regulation of blood pressure and so on.The results of molecular docking showed that the main core components and core proteins had good binding activity.Conclusion：Qiangli Dingxuan Tablets may play a role in lowering blood pressure by regulating and controlling renin-angiotensin-aldosterone system，vascular smooth muscle contraction，oxidative stress，calcium channel and other systems.

Keywords Qiangli Dingxuan Tablets; Hypertension; Network pharmacology; Molecular docking; Mechanism

中图分类号：R285文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.17.009

高血压是最常见的慢性疾病，根据2012—2015年全国高血压调查研究发现，我国18岁及以上成年人高血压患病率为23.2%，正常高值患病率为41.3%，呈逐年递增趋势[1]。血压水平与心血管风险正相关，通过降低血压，可有效预防或延迟脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、肾功能不全等疾病的发生[2-3]。临床治疗高血压通常是服用西药长期治疗，但这常伴随患者依从性降低，社会经济负担加重，不良反应风险加大等问题[4-5]。

高血压属于中医“眩晕”“头痛”等范畴，主要病机为肝肾阴阳平衡失调，病理因素为风、火、痰、瘀[6]。中医药治疗高血压具有全方位、多途径、整体调节的优点。中成药强力定眩片由天麻、杜仲、野菊花、杜仲叶、川芎5味中药组成，具有降压、降脂、定眩之功效。方中杜仲补肝肾，强筋骨，可治肝肾亏虚之本;天麻息风止痉，平抑肝阳，可除眩晕之证;川芎活血行气，祛风止痛，具有疏通血脉之效;野菊花疏风散热，解毒明目，可折亢阳。现代药理研究证实强力定眩片主要成分杜仲、天麻具有调节动脉血管、抗血小板聚集、改善血流动力学等药理作用[7-8]，临床治疗高血压及其并发症有较好疗效[9-10]。由于中药复方存在多靶点、多途径等特点，具体作用机制不明确，因此，本研究借用网络药理学的方法，对强力定眩片的有效成分、治疗靶点、信号通路加以预测，为后续临床应用和基础研究提供参考。流程见图1。

1 资料与方法

1.1 活性成分及作用靶点的收集 通过中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）、中药分子作用机制的网络药理学在线分析工具（Bioinformatics Analysis Tool of Molecular Mechanism of Traditional Chinese Medicine，BATMAN-TCM），搜索天麻、杜仲、野菊花、杜仲叶、川芎的活性成分，TCMSP筛选条件为口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%，类药性（Drug Likeness，DL）≥0.18，BATMAN-TCM筛选条件为Score≥20。之后通过Swiss Target Prediction数据库，对活性成分进行靶点预测，得到作用靶点。

1.2 高血压靶点的收集 通过GeneCards数据库、在线人类孟德尔遗传（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）数据库和治疗靶点数据库（Therapeutic Target Database，TTD）以“hypertension”为检索词进行检索，筛选收集高血压相关基因靶点，并将3个疾病数据库的结果进行汇总。

1.3 药物-活性成分-作用靶点-疾病网络图的绘制  对作用靶点和疾病靶点取交集，获得交集靶点。利用Cytoscape软件绘制药物-活性成分-作用靶点-疾病网络图，使用Network Analyzer分析功能和cytoHubba插件筛选出核心活性成分。

1.4 核心蛋白的收集 通过STRING平台对交集靶点进行蛋白质-蛋白质相互作用（Protein Protein Interaction，PPI）网络绘制，将PPI信息导入Cytoscape中，筛选出核心蛋白，同时利用MCODE插件对PPI进行功能模块化聚类处理。

1.5 基因的富集分析 使用DAVID数据库和Hiplot分析平台对交集靶点进行京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析和基因本体（Gene Ontology，GO）富集分析中的生物过程（Biological Process，BP）分析，筛选出主要的KEGG通路和BP条目。

1.6 分子对接 将筛选出的核心活性成分和核心蛋白进行分子对接，验证其相互作用强度。活性成分结构通过PubChem数据库获取，蛋白质结构通过蛋白质结構数据库（Protein Data Bank，PDB）获取。使用AutoDock Vina软件进行分子对接，借助Pymol软件对分子对接结果进行优化制图。

2 结果

2.1 强力定眩片靶点 通过TCMSP平台，BATMAN-TCM数据库，收集到活性成分44个，其中杜仲20个、杜仲叶2个、川芎6个、天麻9个、野菊花7个，共有成分3个，分别为Beta-sitosterol、Kaempferol、Quercetin。通过Swiss Target Prediction数据库得到作用靶点679个。

2.2 高血压靶点 以“Hypertension”为检索词进行高血压相关靶点的收集，将3个疾病数据库基因结果进行归纳，其中GeneCards数据库2 336个基因（Relevance Score≥5），TTD数据库107个基因，OMIM数据库66个基因，删除重复基因得到2 367个疾病基因。对疾病靶点与药物作用靶点映射取交集，得到二者交集靶点305个。见图2。

2.3 药物-活性成分-作用靶点-疾病网络图 通过Cytoscape绘制药物-活性成分-作用靶点-疾病网络图。采用Network Analyzer计算分析得到352个节点，1 603条边，平均度值为9.1。使用cytoHubba插件根据度值筛选前20位的活性成分，其中主要化合物Quercetin、Kaempferol、Acacetin、Syringetin、Luteolin、Dehydrodieugenol、Beta-sitosterol、分别与56、56、62、60、56、55、26个靶点相连，且多为黄酮类化合物。ACHE、CA1、ALOX5、CYP19A1、CA2、ADORA1、AKR1B1、ADORA2A、ESR2、CDK2为度值前10的靶点蛋白，均与≥10个活性成分相连。见图3，表1。

2.4 核心蛋白PPI网络图 共得到304个节点，513条边，平均度值33.76。根据度值筛选前20的蛋白，使用MCODE插件对PPI网络进行蛋白聚类分析，构建功能模块，得到12个蛋白聚类群;根据score值排序，对前4个模块进行BP富集分析，其中模块一涉及血管调节、细胞内钙离子浓度的正调控、G蛋白偶联受体信号通路、腺苷酸环化酶激活肾上腺素能受体信号通路等过程;模块二涉及磷脂酶C活性的正调控、平滑肌细胞增殖的正向调控、细胞对脂多糖的反应、MAPK的正调控等过程;模块三涉及三酰甘油分解过程、胆固醇平衡、脂肪酸氧化、长链脂肪酸运输等过程;模块四涉及腺苷酸环化酶活性的激活，去甲肾上腺素的血管舒张作用，肾上腺素参与调节全身动脉血压、人体温度的调节等过程。见表2，图4。

2.5 GO富集与KEGG富集分析 使用DAVID数据库对交集基因进行KEGG富集分析得到115个KEGG分析条目。对排名前15的通路其进行气泡图绘制，结果显示：基因主要富集于PI3K-AKT信号通路、Ras信号通路、Rap1信号通路、钙信号通路、cAMP信号通路、HIF-1等信号通路。使用Hiplot在线分析平台对交集靶点进行BP分析，结果显示：交集基因主要富集于循环系统调控过程、血液循环过程、血管管径调节、MAPK级联正向调节，血压的调节等过程。见图5～6。

2.6 分子对接 利用AutoDock软件将度值最高的7个活性成分Quercetin、Kaempferol、Acacetin、Syringetin、Luteolin、Dehydrodieugenol、β-sitosterol与6个核心蛋白AKT1、ALB、VEGFA、TNF、EGFR、SRC进行分子对接，配体和受体二者结合越稳定，结合能就越低，结合能≤-5 kcal/mol，说明二者结合较稳定。结果显示：结合能均≤-6 kcal/mol，其中对接最稳定的为β-sitosterol与AKT1的结合，其次是β-sitosterol与ALB的结合，Luteolin与SRC的结合。使用Pymol软件对结果进行三维图形绘制，其中黄色虚线为氢键，白色虚线为疏水键，绿色虚线为π堆积。见图7～8。

3 讨论

内皮功能障碍、血管收缩增加、动脉重塑等血管变化与高血压密切相关[11]，而这些血管变化又受到肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin Angiotensin Aldosterone System，RAAS），交感神经系统，免疫激活和氧化应激等系统的调节，所以通过调节这些病理生理机制，可以起到降压作用。现代药理研究证实，杜仲的提取物木酚素通过抑制cAMP活性、调节NO和RAAS等途径发挥抗高血压的作用[12]。天麻提取物3，4-二羟基苯甲醛，可提高主动脉和内皮细胞中NO的产生和一氧化氮合酶（NOS）的活性，从而起到调节血管的作用[13]。川芎提取物可通过抑制钙离子流，阻断钾离子通道，从而使得血管舒张[14]。强力定眩片结合诸味药物优势，发挥协同治疗高血压的功效。

药物-活性成分-作用靶点-疾病网络图显示，强力定眩片主要是通过作用于槲皮素、山柰酚、刺槐素、丁香亭、木犀草素、去氢双丁香酚、β-谷甾醇、川芎萘呋内酯、杨梅酮等成分，发挥治疗高血压的作用。排名前20的核心成分，杜仲占10味，野菊花占5味，川芎占4味、天麻占3味，杜仲叶占2味，推测杜仲为君药，发挥对证之效，其余4味药物为臣药，起到协同辅助之功。槲皮素是具有多种生物活性的黄酮醇类化合物，广泛分布于植物界中，在氧化应激条件下能减少内皮功能障碍、炎性损伤，且能抗血小板凝集[15]。荟萃研究表明，服用槲皮素对降低血压具有统计学意义，服用较高剂量的槲皮素（>500 mg）对血压影响明显[16]。另外动物实验发现，槲皮素可以通过减少氧化应激和调节HSP70/ERK/PPARγ信号通路来减轻氟化钠引起的高血压[17]。山柰酚属于黄酮类化合物，存在于各种水果、蔬菜中，具有抗炎、抗氧化、保护心血管等作用[18-19]，可通过NO-cGMP-PKG途径诱导内皮依赖性血管舒张，起到降压作用[20]。刺槐素是心血管领域具有治疗潜力的黄酮化合物，可通过抑制ERK通路，下调ARG2增加NO含量，使血管舒张，同时减轻主动脉的纤维化[21]。另外，本研究分子对接结果显示，核心成分与疾病靶点蛋白存在稳定结合点，结合活性较好，初步验证强力定眩片可能通过这些成分作用于高血压疾病靶点。

PPI网络分析中，我们筛选出了AKT1、ALB、VEGFA、TNF、EGFR、SRC等核心蛋白，这些蛋白均与心血管疾病密切相关。AKT1蛋白调控细胞增殖和生长，是心肌细胞生长的调节开关，可促进生理性心肌肥大，同时对抗病理性肥大[22]，基础研究发现AKT1/PKB上调可导致血管平滑肌细胞肥大和多倍体化[23]。VEGFA是一种血管生成因子，可通过促进NO介导的血管舒张作用来影响血压，临床研究发现，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可通過上调VEGF的表达，来降低血压[24]。EGFR是表皮生长因子受体家族成员之一，在细胞的生长、增殖和分化等生理过程中发挥重要的作用，目前抑制EGFR活性正成为治疗高血压的潜在策略[25]，研究发现通过抑制EGFR的表达可减轻5/6肾切除大鼠的高血压进展程度[26]。此外，我们通过MCODE插件，构建了4个蛋白质BP功能聚类模块，其中模块一、模块二主要涉及血管的调节和高血压相关信号通路，模块三涉及脂质代谢过程，模块四涉及肾上腺素参与调节全身动脉血压等过程，结果提示强力定眩片可能通过这4个功能模块起到降压的作用。

根据生物过程基因富集分析，我们发现靶点基因主要富集于循环系统调控过程、血液循环过程、血管管径调节、MAPK级联正向调节、血压调节等生物过程。ERK是细胞外调节蛋白激酶，是MAPK信号通路成员之一，研究发现ERK1/2信号转导可维持静态内皮细胞的完整性[27]，静态内皮细胞中ERK1/2的缺失会导致心血管疾病的发生和死亡，激活ERK可增强血管平滑肌收缩，促进平滑肌增生[28]。根据KEGG通路分析，我们发现靶点基因主要富集于PI3K-AKT信号通路、Ras信号通路、Rap1信号通路、钙信号通路、cAMP信号通路、HIF-1等信号通路。PI3K-AKT通路在细胞生长、重塑和凋亡中起关键作用，并参与调节血管收缩[29]，通过调节PI3K/AKT通路蛋白的表达，可以起到降低血压的作用[30]。细胞内钙信号转导对心血管活动起到至关重要的作用，血管平滑肌中钙离子通道调节肌原性张力和血管收缩性，通过阻止钙离子进入细胞，可使血管松弛，阻力减小，血压降低[31]。Rap1是一种普遍表达的GTP酶，对内皮细胞的NOS、NO释放具有调节作用，Rap1基因缺失会使主动脉段血管扩张严重减弱[32]。HIF-1为缺氧诱导因子，介导大多数细胞对缺氧的反应，对动脉粥样硬化及血管重塑起到一定作用，HIF-1可调节初级巨噬细胞中NO的产生，以达到扩张血管的目的;此外研究发现皮肤中的HIF-1有助于调节全身血压[33-34]。

综上所述，本研究通过生物信息学的方法初步探讨了强力定眩片治疗高血压的作用机制，涉及44个活性成分，305个靶基因，115个信号通路。推测强力定眩片可能通过槲皮素、山柰酚、刺槐素、丁香亭、木犀草素、去氢双丁香酚、β-谷甾醇等活性成分作用于AKT1、ALB、VEGFA、TNF、EGFR、SRC等靶点，进而调控肾素-血管紧张素-醛固酮系统、血管平滑肌收缩、氧化应激、钙离子通道等途径，从而起到降低血压的功效。不可否认，本研究仍存在许多缺陷，如使用的中药数据库不全，靶点预测数据库不完善，筛选策略不完美，未考虑中药煎煮后活性成分的改变等[35]。因此，日后还需更多的体内外研究对其作用机制进一步验证。

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（2020-12-15收稿 责任编辑：杨燕）