年轻高危NHL自体造血干细胞移植巩固治疗效果

2021-10-09 19:25张耀文张希远宋玲玲史春雷王玲
青岛大学学报(医学版) 2021年4期
关键词:移植自体淋巴瘤

张耀文 张希远 宋玲玲 史春雷 王玲

[摘要] 目的 探讨大剂量免疫化疗联合一线自体造血干细胞移植(ASCT)治疗年轻高危非霍奇金淋巴瘤(NHL)的效果。方法 回顾性分析28例行大剂量免疫化疗获得部分缓解(PR)或完全缓解(CR)后接受一线ASCT巩固治疗的初诊NHL病人的临床资料。结果 28例病人,男性14例,女性14例;中位发病年龄为45(19~57)岁;B细胞来源23例,T细胞来源5例。Ann Arbor分期Ⅱ期3例,Ⅲ期5例,Ⅳ期19例,原发中枢1例,其中合并骨髓侵犯者6例。移植前14例病人疗效评估为CR,14例病人评估为PR。28例病人中位总体生存(OS)时间及中位无进展生存(PFS)时间尚未达到,2年PFS率和OS率分别为78.6%和92.9%,明显高于文献报道的单纯大剂量免疫化疗的临床疗效。CR病人的2年PFS率较PR病人高,差异具有统计学意义(χ2=7.419,P=0.006)。结论 大剂量免疫化疗联合一线ASCT对于年轻初治高危NHL病人疗效较好。移植前获得CR的病人与PR病人相比能获得更好的PFS。

[关键词] 淋巴瘤,非霍奇金;造血干细胞移植;移植,自体;治疗结果

[中图分类号] R733.4;R457

[文献标志码] A

[文章编号] 2096-5532(2021)04-0593-04

非霍奇金淋巴瘤(NHL)约占所有淋巴瘤的90%[1],侵袭性NHL经典的治疗方法是CHOP样方案化疗联合免疫治疗,B细胞淋巴瘤可联合利妥昔单抗治疗[2-3],T细胞淋巴瘤如外周T細胞淋巴瘤(PTCL)可联合西达本胺治疗[4-5]。然而对于年轻高危NHL病人来说,以上方案复发率较高,复发后即使行二线化疗联合挽救性自体移植,仍不能取得满意的疗效[6]。国内外一些临床试验结果表明,强化疗后骨髓或外周自体造血干细胞移植(ASCT)可作为侵袭性NHL的一线巩固治疗[7-8],但其疗效目前仍存在一定争议[9]。本研究对28例采用大剂量化疗联合ASCT巩固治疗的NHL病人的临床资料进行回顾性分析,探讨大剂量免疫化疗联合一线ASCT治疗年轻高危NHL的效果。

1 资料和方法

1.1 病例选择

选取2011年12月—2018年1月于青岛市中心医院治疗的初治NHL病人28例。入选病人均有aaIPI积分≥2分、双打击、双表达或有骨髓及中枢累及等高危因素,于完全缓解(CR)期或部分缓解(PR)期接受一线ASCT治疗。均行淋巴结活检和骨髓组织病理学检查,同时进行免疫组化、流式细胞学等检查,采用2016版世界卫生组织(WHO)淋巴组织肿瘤的分类标准[10]诊断及分类,并行病理学复核检验。按Ann Arbor分期标准[11]进行临床分期。

1.2 移植前治疗方案

B细胞淋巴瘤病人采用R+DAEDOCH方案(美罗华+依托泊苷+长春新碱+表柔比星+环磷酰胺+地塞米松)或R-Hyper CVAD方案(美罗华+环磷酰胺+长春新碱+法玛新+地塞米松)化疗。T细胞淋巴瘤病人采用CHOPE方案(PTCL加用西达本胺,NK/T细胞淋巴瘤加用培门冬酶并联合放疗)治疗,原发中枢NHL病人予R+MA方案(美罗华+甲氨蝶呤+阿糖胞苷)化疗。4个疗程后评估病情,未达PR的病人改用二线化疗方案如GDP等挽救化疗。ASCT前中位治疗疗程数为5(3~9)个。

1.3 造血干细胞的动员、采集和保存

所有病人均应用化疗联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)动员外周血干细胞。化疗方案:17例应用足叶乙甙原液泵入,11例原方案化疗。于中性粒细胞<1×109/L时开始给予G-CSF皮下注射,当外周血白细胞计数(WBC)上升至5×109/L左右时开始采集自体外周血干细胞;应用MCS+便携式血细胞采集仪进行外周血干细胞采集,至单个核细胞(MNC)>3×108/kg、CD34+细胞>2×106/kg时停止采集,-196 ℃液氮冻存。

1.4 移植方案

预处理方案主要为BEAM方案(卡莫司汀+足叶乙甙+阿糖胞苷+马法兰,B细胞淋巴瘤加用利妥昔单抗,卡莫司汀不能获取时换用司莫司汀)。预处理结束后24 h从锁骨下静脉置管回输自体外周血造血干细胞。移植期间给予对症支持及抗感染治疗,应用G-CSF促进造血功能恢复,必要时应用血小板生成素(TPO)。造血重建的标准为在脱离输血支持的情况下,连续3 d中性粒细胞>0.5×109/L、血小板>20×109/L。ASCT结束后,部分病人进行维持治疗:T细胞淋巴瘤病人服用西达本胺(每次20~30 mg,每周2次),B细胞淋巴瘤病人服用来那度胺(每次10~15 mg,每天1次,持续14~21 d,每28 d为1个疗程)。

1.5 疗效评价和随访

造血重建后每周复查血常规、肝肾功能等,移植后28 d复查骨髓常规,移植后8~12周复查PET-CT评估疗效。ASCT后1年内每3个月随访1次,1年后每6个月随访1次至ASCT后5年。随访截止至2019年12月。总体生存(OS)时间为从病人移植结束起至死亡或末次随访的时间,无进展生存(PFS)时间为从开始治疗之日起至疾病进展或末次随访的时间。

1.6 统计学处理

应用SPSS 25.0软件进行统计处理,采用Kaplan-Meier生存曲线进行生存分析,生存率比较采用Log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 病人一般临床特征

本文28例病人,男14例,女14例;发病中位年龄45(19~57)岁;B细胞来源23例,T细胞来源5例。初诊时Ann Arbor分期Ⅱ期3例,Ⅲ期5例,Ⅳ期19例,原发中枢1例;合并骨髓侵犯者6例,有B症状者10例。移植前14例疗效评估为CR,14例评估为PR。除1例原发中枢NHL病人外,其余病人无中枢神经系统侵犯。病人自诊断至ASCT的中位时间为7(5~10)个月。

2.2 治療安全性

本文28例病人均采集到足够的外周血干细胞,均成功造血重建,中性粒细胞植入时间7~11 d,血小板植入时间10~28 d。主要严重不良事件(Ⅲ~Ⅳ级)包括药物副作用(皮疹、腹泻、恶心、呕吐)4例、骨髓抑制14例以及相关感染2例,经积极治疗后好转。无移植相关死亡。

2.3 疗效和预后分析

本文28例病人中位随访时间为33.5(16~96)个月,中位PFS和中位OS时间均未达到,2年PFS率和OS率分别为78.6%和92.9%。ASCT前PR组和CR组NHL病人的2年OS率分别为85.7%、100.0%,差异无显著意义(χ2=2.076,P=0.150);2年PFS率分别为57.1%、100.0%,差异具有显著意义(χ2=7.419,P=0.006)(图1)。移植前CR组14例病人2年内均无复发和死亡,1例在26个月后复发。移植前PR组14例病人中有6例在2年内复发,其中2例死亡,其余4例经CAR-T、来那度胺、伊布替尼等治疗后再次达到CR或PR,迄今存活。CR组与PR组2年内复发率分别为0、42.9%,差异具有显著意义(χ2=7.636,P=0.016)。

3 讨 论

NHL异质性强,预后相差很大,治疗仍存在困难。有临床研究表明,R-CHOP方案治疗B细胞淋巴瘤仍有30%~40%的病人出现疾病复发难治[12]。CHOP和CHOP样方案作为T细胞淋巴瘤一线治疗方案,5年生存率仅为30%[13]。研究发现,对于高度侵袭性NHL,仅通过经典的放化疗很难使生存率提高,大剂量免疫化疗联合一线ASCT巩固治疗对于高危NHL是一种可行方案[14]。但对于aaIPI评分范围、结外侵犯等因素对预后的影响,如何界定高危因素、选择合适的病人才能够使一线ASCT在OS、PFS方面获益,还需要进一步探讨。

国内多项回顾性研究支持一线ASCT可以改善NHL预后。北京大学肿瘤医院对外周T细胞淋巴瘤的研究显示,一线ASCT巩固治疗,病人2年PFS率和OS率分别为83.8%和89.8%,提示对于外周T细胞淋巴瘤,一线HDT/ASCT是一种安全有效的治疗方案[15]。中国医学科学院血液病研究所对初治年轻中高危/高危B细胞淋巴瘤的研究显示,一线ASCT可以使前期化疗疗效欠佳的病人生存获益[16]。张欣等[17]的研究也显示,原发纵隔大B细胞淋巴瘤病人若前期治疗未达CR,ASCT可以使病人进一步获益。国外研究对此观点不一,有研究显示前期大剂量免疫化疗联合HDT/ASCT治疗2年无失败生存率较非HDT/ASCT组明显升高[18];但也有研究表明,与一线利妥昔单抗免疫化疗相比,一线ASCT巩固治疗在整体生存率方面的益处无法证实[19]。关于一线ASCT治疗效果的研究多为回顾性研究,仍需要大量的临床及随机对照实验研究来进行验证。

本研究对28例年轻初治高危NHL病人进行大剂量免疫化疗联合一线ASCT治疗,取得了较为满意的疗效。参考国内外相关文献[20-21],我们将具有aaIPI积分≥2分、双打击、双表达或有骨髓及中枢累及等高危因素的初治NHL纳入研究,病人2年PFS率和OS率分别为78.6%和92.9%,较文献报道的单纯大剂量免疫化疗疗效明显提高[12]。与本课题组2015年发表的难治复发性B细胞淋巴瘤挽救性自体移植的研究结果(3年OS率和PFS率均为62.5%)相比,一线ASCT能够明显提高NHL病人的OS率与PFS率[6]。上海交通大学附属第一人民医院的研究表明,大剂量免疫化疗后ASCT前PET阴性(即CR)的病人预后较好[22]。本研究进一步分析了移植前状态对PFS的影响,结果显示,ASCT前CR病人的2年复发率较PR者降低,2年PFS率较PR病人提高,差异均有统计学意义。而两组病人2年OS率的差异无统计学意义,原因可能为本研究样本量过小、随访时间较短,后续我们会扩大样本量、延长随访时间进行进一步研究。

NHL的自体移植预处理方案目前以BEAM±R为主,本文28例病人中有4例用司莫司汀替代卡莫司汀,移植过程中未见药物相关性不良反应,卡莫司汀组与司莫司汀组移植后造血重建、OS与PFS时间均未见显著差异,提示司莫司汀和卡莫司汀的疗效及安全性相当。

国内外多项研究显示,难治复发B细胞淋巴瘤口服来那度胺维持治疗安全有效[23-24]。本研究中部分病人在一线ASCT后进行维持治疗,自造血恢复后3个月开始,23例B细胞淋巴瘤病人中有7例服用来那度胺维持治疗,维持时间1~2年,均未复发。西达本胺治疗T细胞淋巴瘤被中国专家共识(2018年版)等多个国内外指南推荐[25]。T细胞淋巴瘤移植治疗后复发率明显高于B细胞淋巴瘤,在移植之后5例T细胞淋巴瘤病人中有4例服用西达本胺维持治疗,治疗8~12个月未复发,而1例未用西达本胺维持治疗的病人在ASCT后12个月复发,应用西达本胺获得再次缓解。虽然本研究样本量较小未能进行统计学处理,但初步的临床观察提示来那度胺及西达本胺用于ASCT后维持治疗可能使病人临床获益。

综上所述,大剂量免疫化疗联合一线ASCT对初治年轻高危NHL病人有较好的疗效,安全性高。移植前CR状态的病人与PR者相比移植后复发率更低,且能获得更好的PFS。一线ASCT后来那度胺、西达本胺维持治疗可能使病人生存获益。

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(本文编辑 马伟平)

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