中性粒细胞与淋巴细胞比值诊断尿路感染及尿源性脓毒症价值的研究#

胡蛟龙 李晓红 古勋清 卢伟智

（佛山市第二人民医院急诊科，广东 佛山 528000）

脓毒症是急危重症医学面临的重要临床课题，全球每年脓毒症患者数超过1900 万，造成其中约有600 万患者死亡，病死率超过1/4，每年因脓毒症死亡的人数和急性心肌梗死大致相同，占住院患者病死率的30%,存活的患者中约有300 万人存在认知功能障碍[1-2]。尿源性脓毒症在所有脓毒症中的占比超过5%，并且随着腔道泌尿外科的普及和迅猛发展，作为其严重并发症的尿源性脓毒症发病率明显升高。脓毒症患者死亡率居高不下的主要原因是病情的进展使机体对严重感染的免疫应答由过度免疫激活发展为广泛的免疫抑制[3]，进而导致多脏器功能障碍以及病情的不可逆转[4]。在感染性疾病进展为脓毒症之前或在脓毒症早期，其病理生理改变尚是功能性的、可逆的，抓住此时时机对患者进行恰当的治疗极为重要。因此，早期识别包括尿源性脓毒症在内的脓毒症并给予恰当干预是改善预后的重要手段[5]，但遗憾的是目前仍缺乏公认的可早期识别脓毒症的指标[6]。本研究从临床实际出发，选择尿路感染患者常规的检验项目：白细胞计数（White blood cell count，WBC）、中性粒细胞计数（Neutrophil count，NEUT）、淋巴细胞计数（Lymphocyte count，LYM）以及反映炎症程度的C 反应蛋白（C-Reactive Protein，CRP），并结合近年来颇受国内外研究者青睐的炎性指标外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR），探究它们在尿源性脓毒症早期诊断中的更深层次的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究已通过我院临床科研项目伦理委员会审查，尊重患者知情同意原则。资料选自2018 年1 月1 日至2019 年12 月31 日来我院明确诊断为上尿路感染的病例。纳入标准：符合上尿路感染的诊断标准的患者，即符合尿路感染诊断并伴随相关的发热、腰痛、输尿管点和(或)肋脊点压痛、肾区叩击痛等，其中尿路感染诊断标准参照我国国家卫生和计划生育委员会颁布的尿路感染的病原学诊断标准[7]。入选病例符合脓毒症诊断的归入尿源性脓毒症组，脓毒症诊断标准为：脓毒症相关序贯器官衰竭评分较基线上升≥2 分；未达到脓毒症诊断标准的病例归为上尿路感染组。并且根据是否达到脓毒症休克诊断标准，将尿源性脓毒症组分为脓毒症休克亚组和单纯脓毒症亚组。脓毒性休克诊断标准参考《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)》[5]。选择同期来院进行健康体检的就诊者为对照组。排除标准：既往有血液系统疾病（血细胞减少性疾病、血液恶性肿瘤等）、肿瘤疾病、慢性和/或细胞内细菌感染(布鲁氏菌病、沙门氏菌病和结核病)、免疫缺陷性疾病、创伤、怀孕或产后(6 个月内)、慢性肾功能衰竭以及在本次感染之前使用过免疫抑制剂的病例等。

本研究共纳入尿源性脓毒症组21 例（脓毒症休克亚组12 例、单纯脓毒症亚组9 例），上尿路感染组36 例，对照组50 例。三组病在年龄、性别比及高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病患病率等方面均无统计学差异，具有可比性，详见表1。

表1 三组入选病例基本情况表

1.2 研究方法与观察指标

比较分析三组WBC、NEUT、LYM、NLR、CRP 等观察指标情况：于患者来院后接受药物治疗前取患者肘正中静脉血标本，由全自动模块式血液体液分析仪（日本希森美康：XN-3100）检测检测患者WBC、NEUT、LYM，NLR 由计算NEUT与LYM 比值得出，由特定蛋白分析仪（深圳普门科技：PA-990）检测CRP 水平。（参考值：WBC：3.5-9.5×109·L-1、NEUT：1.8-6.3×109·L-1、LYM：1.1-3.2×109·L-1、CRP：＜8 mg·L-1）。并应用ROC曲线对WBC、NEUT、LYM、NLR、CRP 等指标对尿路感染及尿源性脓毒症的诊断特性进行评估。

1.3 统计学方法

所有数据录入SPSS 23.0 进行统计分析。计量资料以均数±标准差（）表示，正态性检验采用Kolmogorov-Smirnov 检验，多组数据采用单因素方差分析（ANOVA）进行比较，多组间两两比较采用LSD 检验；非正态分布多组间比较及多组间两两比较采用Kruskal-Wal1is 秩和检验。计数资料以例（n）及百分数（%）表示，采用χ2检验。应用ROC 曲线对诊断特性进行评估，ROC 曲线采用Med Calc v19.4.0 进行分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组WBC、NEUT、LYM、NLR、CRP 的情况

三组的WBC、PLT 及尿源性脓毒症组的CRP呈正态分布，其他呈偏态分布。WBC 和NEUT 方面，尿源性脓毒症组与上尿路感染组之间均无统计学差异，但均明显高于对照组（P 均＜0.0001）；LYM 方面，尿源性脓毒症组较上尿路感染组明显下降，且两组均明显低于对照组（P 均＜0.05）；NLR方面，尿源性脓毒症组较上尿路感染组明显升高，且两者均明显高于对照组（P 均＜0.05）；因CRP 为非体检项目，因此对照组无CRP 数据，尿源性脓毒症组与上尿路感染组无统计学差异。详见表2。

表2 三组WBC、NEUT、LYM、NLR、CRP 的对比情况（）

表2 三组WBC、NEUT、LYM、NLR、CRP 的对比情况（）

注：与对照组比较，*P＜0.05;与上尿路感染组比，△P＜0.05。

2.2 脓毒症亚组WBC、NEUT、LYM、NLR、CRP的情况

两亚组WBC、NEUT、NLR、CRP 等呈正态分布，而NLR 呈非正态分布。脓毒症休克亚组较单纯脓毒症亚组LYM 明显降低，而NLR 明显升高（P 均＜0.05）；其余指标两亚组间无统计学差异。详见表3。

表3 脓毒症休克亚组WBC、NEUT、LYM、NLR、CRP 的情况（）

表3 脓毒症休克亚组WBC、NEUT、LYM、NLR、CRP 的情况（）

注：与单纯脓毒症亚组，*P＜0.05。

2.3 WBC、NEUT、LYM、NLR 对尿路感染诊断能力的比较

应用ROC 曲线来评估WBC、NEUT、LYM、NLR 对尿路感染的诊断作用，结果见图1 及表4。因无对照组CRP 数据，CRP 对尿路感染的诊断作用未进行评估。

图1 WBC、NEUT、LYM、NLR 对尿路感染诊断作用的ROC 曲线图

表4 WBC、NEUT、NLR、LYM 对尿路感染诊断作用的ROC 曲线指标

各指标对诊断尿路感染的ROC 曲线下面积（AUC）的比较，LYM 的AUC 最低而NLR 最高，NLR 的AUC 与WBC 和LYM 的AUC 比较有统计学差异并且有大于NEUT 的趋势，详见表5。

表5 WBC、NEUT、NLR、LYM 诊断尿路感染的AUC 比较结果

2.4 LYM、NLR 对尿路感染病例中尿源性脓毒症的诊断能力：

应用ROC 曲线来评估LYM、NLR 对尿路感染病例中尿源性脓毒症的诊断作用，结果显示NLR 对尿源性脓毒症有诊断提示作用，见图2、表6。

图2 LYM、NLR 对尿路感染患者中尿源性脓毒症诊断作用的ROC 曲线图

表6 LYM、NLR 对尿路感染患者中尿源性脓毒症的诊断能力的ROC 曲线指标

3 讨论

脓毒症是人类健康的严重威胁，如果治疗不及时可导致多脏器功能不可逆障碍，因此脓毒症治疗启动时间愈早患者生存率愈高[8-9]。早期识别脓毒症是改善预后的关键步骤，目前仍缺乏公认的可早期识别脓毒症的指标。本研究通过对尿路感染病例的WBC、NEUT、LYM、NLR、CRP等指标的统计分析，以期发现提示尿源性脓毒症发生的早期预警指标。

本研究结果显示，两组尿路感染病例较健康对照组WBC、NEUT、NLR 等均明显升高，而LYM均明显下降，提示WBC、NEUT、LYM、NLR 对尿路感染均有明确的诊断提示作用；尿源性脓毒症组与上尿路感染组比较NLR 明显升高，而LYM明显下降；这种差异在脓毒症休克与单纯脓毒症的亚组中依然存在。这提示LYM 及NLR 在尿路感染中对脓毒症及其休克的发生具有提示作用，而WBC 和NEUT 则不具备该能力。感染初期骨髓中大量储备的成熟中性粒细胞被快速激活动员并招募至炎症部位，但随着免疫抑制的增强，中性粒细胞会出现释放及迁移障碍、凋亡延迟、功能受损等情况。NEUT 在脓毒症的病程中表现多种改变从而引起WBC 的多样化表现，因此应用NEUT、WBC 对脓毒症进行预估并不可靠。同样的，本研究显示两组尿路感染病例之间CRP 并无统计学差异，提示CRP 同样不具备预估脓毒症的能力，MaX 等研究也得出类似结论[10]。

NLR 是NEUT 与LYM 比值，同样受NEUT的影响，NLR 却在预估尿源性脓毒症及其休克方面显示出优势，其原因可能与LYM 有关。研究发现，淋巴细胞在病原菌感染早期的先天免疫反应中就开始出现凋亡，并且随着感染的加重呈现凋亡加速的趋势[11]。本研究显示，在脓毒症休克的预警方面NLR 优于LYM，可能与NLR 的特点有关。NEUT 升高是免疫激活指标，LYM 降低是免疫抑制指标，NLR 将中性粒细胞与淋巴细胞两个指标结合[12]。有学者认为脓毒症是“混合性炎症反应综合征”，即机体同时存在促炎（免疫激活）和抗炎（免疫抑制）两股力量，当促炎力量占优势时机体表现为代偿性抗炎反应综合征，促炎/抗炎力量交替时，表现为混合性炎症反应综合征[13]，评估患者的免疫状态要从免疫激活和免疫抑制两方面进行，因此，NLR 对尿源性脓毒症及其休克的评估作用可能比单纯应用LYM 可能更有优势。

综上所述，本研究认为，NLR 对尿路感染的诊断价值优于WBC 和NEUT，对尿源性脓毒症及其休克的诊断也具有一定的提示作用，应该得以重视。不过本研究纳入的病例数较少，仍有待今后继续深入研究。