缺血性脑卒中后认知障碍预测因子的研究进展

邢彩君 安雅臣

【摘要】 缺血性脑卒中（Ischemic stroke，IS）是在临床上频繁发生发展的脑血管事件，患者的日常行为活动受到影响，呈现出发病急、进展快、预后不佳且致残、致死比率高的特点。急性脑血管病常并发不同损伤程度的认知障碍，包括卒中后认知功能下降以及卒中后痴呆（post-stroke dementia，PSD），约80%脑梗死患者出现认知损伤时间在急性期或发病后6个月内，即卒中后认知功能障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）[1]。认知是高级大脑功能，包括定向能力、记忆、言语能力、视力、执行力、计算等多方面，PSCI患者可能在不同领域出现损伤，其中执行功能障碍、记忆是常出现的首要症状。脑梗死患者并发认知损害后常不能配合各种康复训练，致使各项神经功能不能得到有效恢复，出现生活质量降低、不能回归社会及家庭等问题，对于家庭和社会来说，同时伴随而来的是经济压力，已然成为全球研究的热点课题，也是临床上干预的难点问题。PSCI的相关危险因素可以调节、干预及控制，以对缺血性脑卒中后认知功能减退的早期评估和诊治尤其重要。本文主要就卒中后认知障碍的相关预测因子进行探究和讨论。

【关键词】 认知障碍;预测因子

【中图分类号】R255.2   【文献标识码】A   【文章编号】2026-5328（2021）09--03

1 预测因子

1.1 神经系统蛋白

β淀粉样蛋白沉积引起淀粉样血管病，在病理改变过程中发挥着神经毒性作用[2]，脑脊液中的β淀粉样蛋白以及tau蛋白水平是阿尔茨海默病的敏感生化标志，但在PSCI中特异性低[3]。有研究表明缺血性脑卒中患者发病短期内的基质金属蛋白酶-9、神经元特异性烯醇化酶对卒中后认知障碍的诊断有一定意义[4]。S100β及髓鞘碱性蛋白都是由中枢神经分泌的，具有高特异性，有研究结果示S100β与缺血性卒中患者呈现出的大脑神经功能缺损程度及伴发的认知损害关系相当密切，有一定预测价值，但是相关研究较少，有必要在前人基础上进行深度研究;文献报道中提出血清髓鞘碱性蛋白水平与脑梗死患者呈现出的神经功能受損程度和梗死面积大小呈紧密的正相关关系，在缺血性卒中的疾病发生、进展的病理过程中发挥必不可少的作用，而是否与缺血性卒中后认知障碍相关及致病原理仍需要进一步大样本实验研究，这也是近年来国际研究热点。

1.2 同型半胱胺酸

体内代谢中的同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）与颅脑血管相关疾病存在高度联系，是目前国际上共同认可的动脉硬化发生发展的危险因素以及增加脑梗死发病风险的重要原因，也增加了卒中后认知下降、血管性痴呆和阿尔茨海默病等认知障碍相关疾病的患病风险[5]。其致病机制可能是：1）体内血清中过量的过氧化氢以及氧自由基易造成血管内皮细胞的受损，蛋白质被Hcy化后结合相应抗体，加重破坏血管内皮功能，更会增加急性脑血管病的患病风险和几率[6];2）Hcy在激活相应受体的过程中转而获得神经毒性，激发生成氧自由基，同时造成钙离子超载，进而在发挥作用过程中兴奋细胞外毒素，促使神经细胞异常凋亡，最终会诱发大脑相关神经连接功能的破坏[7]。3）Hcy阻止S-腺苷的分解，使磷脂甲基化过程受限，同时也影响了蛋白质的甲基化，中断了相关神经递质的正常代谢通路，比如单胺类，加速颅内海马神经元的病理凋亡，损伤患者记忆功能及认知表达能力[8]。

1.3 尿酸

最近的证据表明，尿酸水平的升高会诱导低密度脂蛋白进行氧化作用，促进脂质的过氧化作用，增加生成氧自由基，并可能增加局部损伤和梗塞面积;同时，高尿酸血症也可以减少生成一氧化氮，导致内皮功能障碍和内皮损伤，这在认知障碍的发展中起重要作用[9]，但血清中尿酸水平具体阈值仍需未来研究。

1.4 细胞炎症因子

血清中炎症因子是促进动脉粥样硬化斑块形成的病理基础，也是斑块不稳定容易发生破裂的重要因素[10-11]，在PSCI患者的血清中红细胞沉降率、C-反应蛋白、IL-1、IL-6、IL-4、IL-10、RF、转化生长因子β、肿瘤坏死因子α等炎症相关因子水参与病理免疫反应，这种炎症级联反应破坏血脑屏障的保护作用，最终导致梗死范围扩大或者促发出血性转化的可能。且研究发现，高中性粒细胞-淋巴细胞比率能够预测脑梗病人认知受损的发生及结局[12]。血浆内皮抑素水平升高与卒中后认知功能损害相关，独立于既定的常规危险因素，可能是卒中后认知下降的新标志物[13]。肠道微生物群特征与卒中后认知水平相关，其中梭杆菌可以通过促进炎症反应加重认知障碍[14]。在急性脑缺血患者中金属蛋白酶组织抑制剂-1的表达显著增加，并参与神经退行性变，与卒中后认知下降密不可分[15]。可溶性致癌抑制因子-2（SST-2）的高浓度与卒中患者的认知障碍显著相关[16]。

1.5 内分泌激素

体内下丘脑调控的内分泌系统贯穿了甲状腺相关激素的调控和分泌，若其中任何环节出现问题均会使甲状腺激素水平紊乱，从而影响机体正常代谢。Chen等研究指出甲状腺相关激素水平变化与缺血性卒中后认知功能状态有关[17]。脂联素是由一类内源性多肽激素，可以减轻炎症、延缓动脉粥样硬化、调节高血压及内皮功能。瘦素是一类蛋白质类激素，主要作用是参与调节摄食行为、能量消耗和维持体重等生理过程，还参与神经保护、改善糖代谢和胰岛素敏感性的调节、免疫调节和骨代谢[18]。

1.6 纤维蛋白原

纤维蛋白原在肝内合成，在凝血机制展开过程中是极为重要的参与因子，参与体内非特异性炎症的表达，其血浆水平升高形成高凝状态，会增加心、脑血管等疾病的发病率，同时使认知功能受损的发病风险大幅上升。纤维蛋白原参与并激活炎症的发生发展过程，Carcaillon、Van等的在研究中发现血浆纤维蛋白、D-二聚体可能是血管性认知功能障碍的预测因子[19-20]。星形胶质细胞的激活也可能与认知损害发生发展有关。在中枢神经系统遭到损伤后，星形胶质细胞通过形成胶质瘢痕修复脑组织，但也抑制轴突的再生。在另一项研究中，纤维蛋白原激活星形胶质细胞分泌TGF-β至神经元，抑制神经突起生长，最终使得认知功能受损[21]。

1.7 糖代谢及脂代谢

大样本临床研究证实[22-23]，2型糖尿病或糖耐量异常、高水平糖化血红蛋白患者患有认知损害的风险更高。载脂蛋白Eε4在参与血脂代谢过程中扮演了重要角色，还与阿尔茨海默样的病理生理的发生发展过程关系密切。

1.8 基因

Huang等[24]在脑卒中后认知障碍与基因表达的相关研究中发现，PSCI患者的血清中表达microRNA-132，但需要大样本量的实验进一步证实结论的科学性。Rezaei等[25]在基因相关实验过程中发现，缬氨酸等位基因对血管性痴呆的发生、发展可能起加速作用。随研究深入进展，miRNAs能够诱导神经元的可塑性，如血清miR-132、miR-93-5P表达上调与急性脑梗死后认知功能损害相关[26];与正常组及患有AD组相比，血管性痴呆组的miR-130b-3p下降明显，通过进一步研究可用来鉴别及诊断血管性痴呆和AD;研究发现在PSCI组miR-191-5p和miR-20a-5p的表达水平明显高于卒中后认知正常组和对照组，进一步通过ROC曲线分析表明两者联合对于诊断PSCI的灵敏度和特异度均高于單一指标诊断价值[27]。MicroRNA Let-7i是一种在认知障碍相关方面的血清生化标志物，很有研究价值和希望，可以在调节Bcl-2的途径中减轻由大脑持续缺血缺氧而诱发产生的细胞损伤[28]。在目前研究中我们发现，MiR-217通过调节MEF2D-HDAC5 / ND6信号通路进一步参与大脑缺血后氧化应激作用和炎症爆发过程，MiR-217在缺血性卒中模型中显著上调，与卒中后出现的认知损害相关[29]。在大鼠大脑缺血模型中，发现Cdh1过表达可通过调节缺血后突触和轴突生长相关蛋白，挽救海马突触和树突棘的丢失，防止树突网络解体，增强神经可塑性，从而改善情绪及认知行为。

2展望

目前国际上对卒中后认知障碍的管理越来越严格要求，由于缺血性脑卒中尚无确立可靠的血清生物学标志物、影像等辅助检查，单纯依赖主观认知测评予以PSCI诊断势必会出现漏诊误诊风险，错过治疗时机，甚至进展为痴呆。因此目前迫切需要开展更多临床、实验研究来探讨PSCI可靠的生物标志物、有效的影像学表现，进一步诠释PSCI的发病的基本原理，能够为PSCI早期诊断、疾病进展、早期预防及治疗等方面提供更多依据。

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