纤维化间质性肺疾病
——早期识别与干预

代华平

中日友好医院呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 国家呼吸临床研究中心中国医学科学院呼吸病学研究院,北京 100029

间质性肺疾病interstitial lung diseasesILD是一组由各种原因导致肺泡单位炎症和/或纤维化的异质性疾病。炎症和纤维化是ILD 的共同病理特征但是在不同的ILD 类型和不同的发病阶段其炎症和纤维化的程度和分布不一比如特发性肺纤维化idiopathic pulmonary fibrosisIPF是典型的持续进展的纤维化间质性肺疾病fibrotic interstitial lung diseasesf-ILD早期即呈纤维化表现而一些过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎nonspecific interstitial pneumoniaNSIP、结缔组织疾病相关间质性肺疾病等早期表现以炎症为主随着疾病进展出现纤维化并逐渐加重发展为f-ILD。不可逆纤维化导致肺脏结构破坏和功能丧失甚至呼吸衰竭死亡。f-ILD造成沉重的疾病和社会经济负担已成为影响公共健康的重大问题。纤维化是影响疾病治疗反应和预后的重要因素抗纤维化治疗可以延缓疾病进展因此早期识别纤维化并进行有效干预对于延缓f-ILD进展、改善预后具有重要意义。目前对各类f-ILD自然病程、病理生理、疾病或纤维化演变及影响因素的认识尚不清晰缺乏早期识别或预测纤维化发生与进展的方法及早期干预策略。

一、ILD 的异质性

首先ILD 是由各种已知或未知原因所致。1已知原因的有各种职业或环境粉尘暴露所致的各种尘肺、过敏性肺炎、药物所致ILD、结缔组织疾病相关间质性肺疾病2不明原因所致的ILD即特发性间质性肺炎包括IPF、NSIP、隐源性机化性肺炎、急性间质性肺炎、吸烟相关性间质性肺疾病、脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、胸膜肺弹力纤维增生症及不能分类的特发性间质性肺炎3肉芽肿性间质性肺疾病如结节病等4罕见ILD如肺淋巴管平滑肌瘤病等。

其二ILD 的基本病理改变是炎症和纤维化但炎症和纤维化的病理改变在其程度或分布上具有很强的异质性呈现临床各种不同表型的间质性肺炎如IPF呈现慢性进展性纤维化表现5年生存率不到40%。

其三同一类型的ILD 既可由已知原因引起也可由未知原因引起由于其触发原因不一样病理表现和预后也呈一定的差异如结缔组织疾病相关的普通型间质性肺炎患者的预后较IPF/普通型间质性肺炎患者的预后相对好一些。

其四ILD 具有不同临床表型如IPF多呈隐匿起病缓慢进展伴急性加重但一些则呈快速进展表型。NSIP可以呈富细胞型对激素治疗反应好也可以呈纤维化型甚至进展纤维化表型预后与IPF相似。

其五不同的基因类型如IPF 表现为TOLLIPrs3750920TT 亚型对N-乙酰半胱氨酸有较好的治疗反应生存预后好即可以从乙酰半胱氨酸治疗中获益TOLLIP CT 型rs3750920或TOLLIP CC 型rs3750920对N-乙酰半胱氨酸或无治疗反应或加重。

二、f-ILD 的不可逆性

f-ILD 的主要病理表现为肺泡、小叶间隔增厚成纤维细胞增生胶原沉积肺泡扩张、支气管上皮化生蜂窝状改变肺结构破坏高分辨率CThigh resolution computed tomographyHRCT主要表现为网格伴蜂窝、牵拉支气管扩张肺结构破坏当上述病变累及大于10%临床诊断为f-ILD。f-ILD 多不可逆呈慢性进行性发展。IPF是典型的进行性发展的f-ILD其他如纤维化NSIP、结缔组织疾病相关间质性肺疾病、具有自身免疫特征的间质性肺炎、纤维化过敏性肺炎、结节病、不能分类的特发性间质性肺炎、药物相关性间质性肺疾病等这样一些不同原因或不同类型的非IPF 的间质性肺疾病虽然在引发原因、影像、病理表现具有一定差异但都可以表现为纤维化并持续进展肺功能持续恶化具有高死亡风险与IPF相似呈进展f-ILD 表型。

目前推荐的进展f-ILD 的判断标准是经HRCT判断为f-ILD尽管经过标准治疗疾病仍进展近24个月内变化符合下述任一项1FVC 下降≥10%25%≤FVC 下降＜10%伴症状加重35%≤FVC 下降＜10%伴HRCT 纤维化加重45%≤FVC下降＜10%伴DCO 下降≥15%5症状加重伴HRCT 纤维化加重。进展性f-ILD 是许多f-ILD 的共同表型抗纤维化治疗可以延缓肺功能的下降。因此如何从临床到分子定义纤维化及其进展对于适宜的人群开展早期抗纤维化治疗、改善疾病预后具有重要意义。

三、f-ILD 的早期识别

(一)识别高危人群

ILD 的危险因素包括遗传易感、老年、吸烟、环境暴露、病毒感染、胃食管反流、结缔组织疾病等。美国一项研究对105例散发和家族性IPF患者一级亲属进行HRCT、肺功能、基因、端粒长度检测发现33 例31%亲属有肺间质异常interstitial lung abnormalitiesILAs19 例18%诊断为ILD。Vanderbilt FIP 注册研究发现纤维化间质性肺炎家族中336名未受累一级亲属中23%患者入组时有影像学ILAs63%在5年后有影像学进展1/4最后明确诊断为ILD。另一研究显示家族性ILD 患者的无症状一级亲属中14%有HRCT 的间质改变35%有经纤维支气管镜肺活检的间质病变。老年、吸烟史、外周血单核细胞端粒长度缩短、环境接触史都与ILAs风险相关。

(二)早期发现ILAs或亚临床ILD 或临床前ILD

ILAs特指无ILD 病史或可疑病史的个体经CT 检查偶尔发现的ILD 相关的非重力依赖的异常包括磨玻璃、网格、弥漫小叶中心结节牵拉支气管扩张、蜂窝及非气肿性囊状改变而且这些异常影像达任何一肺区的5%以上。通常呈以下3种表现即非胸膜下非纤维化异常、胸膜下非纤维化异常或胸膜下纤维化异常。ILAs多见于老年、吸烟、COPD 患者等人群发现比例为7%～17%。亚临床或临床前ILD 是指患者存在ILD相关的影像、肺功能、组织学甚至分子的异常但无症状或没有被诊断通常代表早期ILD。ILAs是CT 检查偶尔发现的无临床表现的ILD它可能完全吸收好转也可能进展或被诊断为IPF或非IPF的特发性间质性肺炎或其他进展性f-ILD这样ILAs发现可能将IPF 或相关的ILD 的认识或识别提前到亚临床或临床前阶段。

对于高危人群进行早期CT 检查可能早期发现ILAs或亚临床ILD进而密切随访早期干预预防纤维化发生或进展由于CT 的辐射影响及筛查的效益不定针对高危人群的ILD 筛查也存在争议。

(三)早期诊断

及时关注有无呼吸困难尤其活动呼吸困难、咳嗽双肺Velcro啰音、杵状指这些症状和体征虽然缺乏特异性但也有一定提示有利于进一步启动ILD 诊断程序进行HRCT、肺功能、支气管肺泡灌洗、肺活检等检查并进行多学科讨论早期确诊。

四、f-ILD 的早期治疗

(一)去除导致纤维化发生或加重的危险因素

对于原因清楚的去除病因如过敏性肺炎、药物相关等避免进一步环境或药物暴露等。

(二)抗炎或免疫调节治疗

对于细胞性NSIP、非纤维化过敏性肺炎、结缔组织疾病相关间质性肺疾病等早期炎症主导的ILD采用糖皮质激素抗炎或联合免疫调节治疗。

(三)抗纤维化治疗

吡非尼酮、尼达尼布2个抗纤维化药物除了应用于IPF外用于非IPF的进展性f-ILD同样可以延缓这些患者的肺功能下降。但在f-ILD何时开始抗纤维化治疗以及可否抗炎抗纤维化联合治疗等都需要进一步研究。

五、未来的研究

目前对各类f-ILD 自然病程、病理生理、疾病或纤维化演变及影响因素的认识尚不清晰缺乏早期识别或预测纤维化发生与进展的方法及早期干预策略。因此亟需建立大规模的f-ILD 专病队列在此基础上开展长期随访揭示与肺纤维化形成、进展或预后相关的危险因素、临床表型及相应的基因型以指导个体化干预或治疗系统评价冷冻肺活检、外科开胸肺活检或胸腔镜肺活检等方式的安全性与诊断的可靠性建立优化的f-ILD 肺组织学诊断方法明确ILD 的病变特征评价早期抗纤维化或抗炎抗纤维化联合治疗的效果以指导治疗决策开展人工智能在f-ILD 的分型和定量评价研究以建立f-ILD 分型或肺纤维化严重程度的人工智能系统基于f-ILD 队列利用单细胞多组学等技术鉴定肺纤维化早期疾病特征细胞群研发肺纤维化早期诊断或预测的生物标志物认识肺纤维化早期发生的病理机制明确干预靶点进一步筛选开发早期抗纤维化的靶向药物。结合“临床表型-影像-病理-生物标志物”建立f-ILD 早期识别及进展预警模型进而制定f-ILD 的防诊治康的综合管理策略。

利益冲突 作者声明不存在利益冲突