糖化血红蛋白监测对妊娠期糖尿病患者的意义

【摘要】目的：探讨糖化血红蛋白水平对妊娠期糖尿病患者作用及意义。方法：纳入2020年1月至2020年12月于浙江大学医学院附属妇产科医院定期产前检查并分娩的530例妊娠期糖尿病孕妇，另选择同期健康孕妇530例作为对照组，分析HbA1c在妊娠期糖尿病中的诊断价值。同时分析HbA1c水平对妊娠期糖尿病患者妊娠结局的影响。结果：（1）HbA1c诊断娠期糖尿病的受试者工作特征曲线下面积为0.573。当HbA1c取5.45%作为诊断界点时，其阴性预测值为51.68%，阳性预测值为70.89%，特异度为85.1%。（2）根据HbA1c水平分为2组：正常组（HbA1c<5.75%），升高组（HbA1c≥5.75%），当HbA1c升高组时发生巨大儿及妊娠期高血压的风险升高（P<0.05）。结论：在妊娠期糖尿病的管理中，糖化血红蛋可以作为GDM诊断的有力补充。糖化血红蛋水平对于监测妊娠不良结局有重要意义。

【关键词】妊娠期糖尿病;糖化血红蛋白;妊娠结局

【中图分类号】R714.256 【文献标识码】A 【DOI】

妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus，GDM）是危及母婴健康的主要妊娠期疾病之一，其发病率有逐年升高的趋势，目前GDM在我国的发病率已达17.5%～18.9%[1]。GDM患者出现胎儿畸形、胎儿生长受限、巨大儿、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿低血糖等不良妊娠结局风险明显增高。目前口服葡萄糖耐量试验（Oral Glucose Tolerance Test，OGTT）检查是诊断妊娠期糖尿病的金标准，但是其操作繁琐、患者依从性差。而糖化血红蛋白（Glycated Hemoglobin，HbA1c）可以反映既往8～12周的平均血糖水平，不会受到患者用药、空腹时间等影响，作为评估长期血糖控制状况的金标准，广泛应用于糖尿病人群的血糖监测及管理中。但目前国际上仍缺乏HbA1c对妊娠期糖尿病的诊断标准。本研究回顾性分析530例GDM患者及530非GDM患者的临床资料，分析HbA1c在妊娠期糖尿病诊断中的意义。同时比较不同HbA1c水平对妊娠结局的影响，为GDM制定精准干预及个体化分层管理提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2020年1月至2020年12月在浙江大学医学院附属妇产科医院定期产前检查并分娩的530例妊娠期糖尿病孕妇，另选择同期健康孕妇530例作为对照组。排除标准：地中海贫血等异常血红蛋白疾病;合并孕前糖尿病或慢性高血压病者;合并肝脏、肾脏、心脏等重大脏器疾病。

1.2 资料收集

通过浙江大学医学院附属妇产科医院电子病历系统检索获取孕妇相关信息，包括：孕妇年龄、身高、孕前体重、孕期增重、孕产次、OGTT值（空腹、服糖后1h、服糖后2h）、糖化血红蛋白、分娩方式、分娩孕周、新生儿出生体重，妊娠期并发症如巨大儿、早产、产后出血、妊娠期高血压、羊水过多、羊水过少、胎盘早剥及新生儿窒息等。

1.3 诊断标准

（1）GDM的诊断标准：采用2011年国家卫健委发布的GDM诊断标准：75gOGTT的正常值：空腹、服糖后1h、服糖后2h血糖值分别小于5.1mmol/L、10.Ommol/L、8.5mmol/L。任意一点血糖值异常者应诊断为GDM;（2）体重指数（Body Mass Index，BMI）=体重（kg）/[身高（m）]2;（3）早产儿：胎龄≥28周～< 37 周的新生兒。（4）羊水过少：羊水量<300ml;羊水过多：羊水量>2000ml。（5）巨大儿：出生体重≥ 4000g的新生儿。

1.4 统计学方法

采用SPSS25.0统计软件。HbA1c诊断GDM的标准由受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic Curve，ROC）来决定，以曲线下面积（Area Under the Curve， AUC） 分析各指标的诊断价值。正态分布的计量资料采用x±s表示，两组间差异的比较采用t检验。计数资料以频数和率表示，组间差异的比较采用X 2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 糖化血红蛋白诊断妊娠期糖尿病的ROC曲线分析

绘制HbA1c诊断GDM的ROC曲线（图1）以确定HbA1c水平预测GDM的敏感度和特异度。HbA1c预测GDM的ROC曲线下面积为0.573（95%CI：0.539-0.607，P=0.000）。

根据表1所示，当HbA1c截止值5.750%时，其诊断GDM的敏感度为28.5%，特异度为85.1%，阴性预测值（Negative Predictive Value，NPV）为51.68%，阳性预测值（Positive Predictive Value，PPV）为70.89%。

2.2 2组糖化血红蛋白孕妇一般情况及妊娠结局的比较

根据结果2.1，将HbA1c水平分为2组：正常组（HbA1c<5.75%），升高组（HbA1c≥5.75%），分析GDM患者HbA1c正常组和HbA1c升高组的年龄、孕前BMI、孕期体重增长、OGTT血糖水平、分娩孕周、初次剖宫产等一般情况差异，同时比较新生儿出生体重、巨大儿、早产、产后出血、妊娠期高血压、羊水过多、羊水过少、胎盘早剥及新生儿窒息等妊娠结局的差异，结果发现HbA1c升高组GDM孕妇的年龄、孕前BMI、OGTT水平、新生儿出生体重均高于HbA1c正常组，分娩孕周小于HbA1c正常组，发生巨大儿及妊娠期高血压风险明显高于HbA1c正常组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

3 讨论

GDM的发生率近年来呈逐年上升趋势，国际糖尿病联盟2017年数据显示：全球GDM患病率为16.2%。美国GDM发病率为6.9%～17.8%[2]。随着我国“二胎”政策的开放，高龄产妇在孕妇中占比增加，其对胎儿、孕妇带来较大的危害及风险，且孕妇产后出现代谢综合征和糖尿病的几率明显升高[3]。

盡管目前公认的诊断糖尿病的金标准是OGTT，但其受到短期生活方式改变如检查前的饮食状况及活动量等的影响，且OGTT实际操作较为繁琐，被测者依从性差。HbA1c是红细胞中的血红蛋白与血清中的糖类相结合的产物。它是通过缓慢、持续及不可逆的糖化反应形成，其含量的多少取决于血糖浓度以及血糖与血红蛋白接触时间，而与抽血时间、患者是否空腹、是否使用胰岛素等因素无关。因此，HbA1c可有效地反映糖尿病患者过去8-12周平均血糖水平，HbA1c在糖尿病管理中的作用受到越来越多的关注。

2010年，美国糖尿病学会（The American Diabetes Association，ADA）将HbA1c≥6.5%纳入糖尿病的诊断标准[4]，2011年WHO也推荐有条件的地方将HbA1c≥6.5%作为诊断糖尿病的临界值。中国成人2型糖尿病HbAlc控制目标的专家共识中指出对于糖尿病计划妊娠妇女HbA1c控制目标值应<6.5%，糖尿病合并妊娠及妊娠期发现的糖尿病HbA1c控制目标值应<6.0%[5]。但是目前国际对HbA1c诊断妊娠期糖尿病的截断值仍存在争议。Ruth C E Hughes等指出当孕早期HbA1c≥5.9%时，可以确诊所有GDM患者[6]。Seyedeh Neda Mousavi等研究指出HbA1c诊断GDM的最佳截断值为5.05%，其诊断GDM等特异性为76%，敏感性达到80%[7]。Srmshtty Soumya等指出当HbA1c截断值为5.3%时，其诊断GDM等特异性为51.6%，敏感性达到95.6%，可以避免约50%的妊娠妇女行OGTT检查[8]。Jincy Immanuel等针对869例患者的研究发现，在孕20周前，当HbA1c截断值取5.7%时预测GDM的特异性是89.4%，但敏感性仅为15.9%[9]。Kui Wu在其研究者指出当HbA1c截断值取5.25%时，诊断GDM的特异性是96.6%，但敏感性仅为13.3%[10]。而Patcharaporn Siricharoenthai等在其研究中明确指出HbA1c作为筛查GDM的指标会导致较高的误诊率及漏诊率，故不能取代OGTT在GDM诊断中的地位[11]。

同时也有学者对孕前HbA1c进行了研究，T Diabetes Care等在一项基于人群的回顾性队列研究中发现妊娠前HbA1c可以预测女性孕期患GDM的风险，当孕前HbA1c≤4.5%（26mmol/mol）时，可以排除99.9%的GDM患者，但这也仅降低了0.3%的女性孕期行OGTT检查[12]。此外，Rickard Claesson等对GDM患者产后5年的随访中发现，孕晚期HbA1c可以作为产后远期糖尿病发生的预测指标，当HbA1c截断点为5.4%时，预测糖尿病的敏感性为45%，特异性为92%。当HbA1c≥5.7%，其敏感性为30%，特异性为97%，阳性预测值为91%[13]。

虽然HbA1c在GDM诊断中的价值有限，但其在预测妊娠结局中的作用却得到了大量学者的认同。ADA指出对于在对既往无糖尿病女性的研究中，HbA1c水平升高与不良结局相关。妊娠早期HbA1c<6-6.5%相关的胎儿不良结局发生率最低。但临床试验尚未评估实现这些目标的风险和获益[14]。Ruth C E Hughes等指出当孕早期HbA1c≥5.9%时，发生胎儿畸形、子痫前期、肩难产及胎儿死亡的风险均增加[6]。Arianne N Sweeting等对3098例妊娠妇女进行研究发现孕24周前HbA1c预测妊娠不良结局的意义不如孕24周后。在孕24周后，当HbA1c≥5.9%时发生大于胎龄儿、巨大儿、妊娠期高血压及剖宫产风险均增加[15]。J A Rowan等指出当HbA1c为5.9-6.7%时，妊娠期糖尿病患者发生子痫前期、早产、新生儿住院率等不良妊娠结局风险增加，但孕24周前发生HbA1c升高的孕妇通过相应干预措施，上述不良妊娠结局比例与HbA1c正常孕妇相同[16]。当妊娠晚期HbA1c≥5.85%时，预测巨大儿的敏感性与特异性分别为5O.4%及79.8%[17]。HbA1c≥6.0%为LGA、巨大儿、羊水过多、妊娠期高血压疾病的高危因素[18]。

综上所述，尽管HbA1c在诊断GDM中的价值及其截断值仍有待进一步研究，但它在预测GDM不良妊娠结局的作用是不容忽视的，应该用作血糖监测之外的第二种妊娠期血糖控制测量手段。

参考文献：

[1]魏玉梅，杨慧霞.我国妊娠期糖尿病研究的发展与展望[J].中华围产医学杂志，2018，21（4）：218-220.

[2]Duman N B. Frequency of gestational diabetes mellitus and the associated risk factors[J]. Pak J Med Sci，2015，31（1）：194-197.

[3]Saravanan P. Gestational diabetes： opportunities for improving maternal and child health[J]. Lancet Diabetes Endocrinol，2020，8（9）：793-800.

[4]Standards of medical care in diabetes--2010[J]. Diabetes Care，2010，33 Suppl 1：S11-S61.

[5]中国成人2型糖尿病HbAlc控制目标的专家共识（征求意见稿）[Z].济南：201065-68.

[6]Hughes R C， Moore M P， Gullam J E， et al. An early pregnancy HbA1c >/=5.9% （41 mmol/mol） is optimal for detecting diabetes  and identifies women at increased risk of adverse pregnancy outcomes[J]. Diabetes Care，2014，37（11）：2953-2959.

[7]Mousavi S N， Kamali K， Mirbazel M， et al. The Best Cut-Off Value for HbA1c as a Screening Tool in Iranian Women With Gestational Diabetes Mellitus[J]. J Family Reprod Health，2017，11（1）：37-42.

[8]Soumya S，Rohilla M，Chopra S，et al.HbA1c： A Useful Screening Test for Gestational Diabetes Mellitus[J].Diabetes Technol Ther，2015，17（12）：899-904.

[9]Immanuel J， Simmons D， Desoye G， et al. Performance of early pregnancy HbA1c for predicting gestational diabetes mellitus and adverse pregnancy outcomes in obese European women[J]. Diabetes Res Clin Pract，2020，168：108378.

[10] Wu K， Cheng Y， Li T， et al. The utility of HbA1c combined with haematocrit for early screening of gestational diabetes mellitus[J]. Diabetol Metab Syndr，2018，10：14.

[11]Siricharoenthai P， Phupong V. Diagnostic accuracy of HbA1c in detecting gestational diabetes mellitus[J]. J Matern Fetal Neonatal Med，2020，33（20）：3497-3500.

[12]Retnakaran R， Shah B R. Pregravid HbA1c and Glucose Measurement to Rule Out Future Gestational Diabetes Mellitus and Reduce the Need for Oral Glucose Tolerance Testing in Pregnancy[J]. Diabetes Care，2020，43（8）：e93-e95.

[13]Claesson R， Ignell C， Shaat N， et al. HbA1c as a predictor of diabetes after gestational diabetes mellitus[J]. Prim Care Diabetes，2017，11（1）：46-51.

[14]Doyle-Delgado K， Chamberlain J J， Shubrook J H， et al. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment of Type 2 Diabetes： Synopsis of the 2020 American Diabetes Association’s Standards of Medical Care in Diabetes Clinical Guideline[J]. Ann Intern Med，2020，173（10）：813-821.

[15]Sweeting A N， Ross G P， Hyett J， et al. Baseline HbA1c to Identify High-Risk Gestational Diabetes： Utility in Early vs Standard Gestational Diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab，2017，102（1）：150-156.

[16]Rowan J A， Budden A， Ivanova V， et al. Women with an HbA1c of 41-49 mmol/mol （5.9-6.6%）： a higher risk subgroup that may benefit from early pregnancy intervention[J]. Diabet Med，2016，33（1）：25-31.

[17]楊慧霞，王晶，孙静清，等.糖化血红蛋白在妊娠期糖尿病诊治中的应用[Z].中国福建厦门：2012.

[18]付久园，肖艳平，王红杰，等.妊娠早期糖化血红蛋白和高敏C反应蛋白与围生结局的关系[J].中华高血压杂志，2018，26（5）：477-479.

作者简介：

周微笑（1985.5.15-），女，汉族，籍贯：浙江温州，研究生，住院医师，研究方向：产科。