李素卿教授治疗儿童反复呼吸道感染用药规律的多维度分析

骆长永，闫雨柔，于河，王俊宏，谷晓红

李素卿教授治疗儿童反复呼吸道感染用药规律的多维度分析

骆长永1，2，闫雨柔3，于河1，王俊宏3，谷晓红1

1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院，北京 100078；3.北京中医药大学东直门医院，北京 100700

分析李素卿教授治疗儿童反复呼吸道感染处方用药的规律及学术思想。基于2012－2020年李素卿教授诊治的儿童反复呼吸道感染病例，采用R-Studio3.6.2、Mul-Charts1.8分析患儿一般临床信息，多维度分析处方药物的性味归经、药物剂量、药物群组，对高频药物进行流年变化分析。3 898首处方涉及中药282种，总频次81 096次。寒药以苦寒、甘寒为主，温药以辛温、甘温为主。攻邪以清肺热、清胃热、疏散风邪为主，补虚以补益肺脾、调和气血为主。药物归经主要为肺、脾、胃经等。聚类分析显示出4个药物群组，体现了李素卿教授以肺、脾为中心，兼顾胃、鼻、咽的治疗特点。流年变化分析显示，2015年以来醋鸡内金、炒山楂、陈皮、炒莱菔子、连翘及紫苏梗等药物比例逐渐增加，提示清化胃肠积热的治法得到更多重视。李素卿教授治疗儿童反复呼吸道感染以肺为中心，兼顾脾胃，处方用药寒温并用，攻补兼施。近年来重视清化胃肠积热在儿童反复呼吸道感染治疗中的作用。

反复呼吸道感染；用药规律；多维度分析；流年分析

儿童反复呼吸道感染占所有儿科呼吸道感染的10%～30%[1-3]，患儿体内病原体难以被清除，增加哮喘、心肌炎、肾炎等疾病的风险[4-5]。本病易反复发作，甚则迁延难愈，严重影响患儿的身体健康和生长发育。儿童反复呼吸道感染的发病机制主要与免疫功能紊乱和微量元素等营养物质缺乏有关，治疗上主要使用免疫调节剂及补充营养的方法，疗效欠佳。研究表明，中药可减少儿童反复呼吸道感染的发生次数并且显著改善反复呼吸道感染的多种临床症状[6]。

李素卿教授是北京中医药大学东直门医院教授、主任医师、全国第二批名老中医药专家学术经验继承工作指导老师，从事中西医结合儿科医教研工作60余年，在中医治疗儿科疾病方面积累了丰富经验，擅长治疗小儿肺系病证，尤其在治疗儿童反复呼吸道感染方面效果显著。李素卿教授针对疾病的主要矛盾确立核心治则，针对次要矛盾进行临证加减，常获事半功倍之效。同时，治病与防病相结合，扶正与祛邪并重，李素卿教授治疗反复呼吸道感染时，侧重调理肺脾，使患儿肺气足，脾气健，肌表固，腠理密，以御外邪，减少复感次数[7-8]。本研究回顾性收集李素卿教授2012－2020年治疗儿童反复呼吸道感染的临床病例，基于大样本采用描述统计、层次聚类、流年变化分析等多维度分析方法总结李素卿教授治疗儿童反复呼吸道感染的用药规律，进一步总结基本学术思想及演变情况。

1 资料与方法

1.1 资料收集与处理

收集李素卿教授2012年2月－2020年1月于北京中医药大学东直门医院门诊及国际医疗部儿童反复呼吸道感染病例。纳入标准：符合《反复呼吸道感染的临床概念和处理原则》[9]中关于反复呼吸道感染的判定标准的病例。排除标准：中药处方少于5味药的病例（此类方剂均为调味剂或与治疗反复呼吸道感染无关）。收集儿童反复呼吸道感染患儿的一般临床信息和中药处方信息，包括年龄、性别、诊断以及就诊中药处方等，建立李素卿教授治疗儿童反复呼吸道感染数据库，进一步对处方中药进行规范化处理，根据2020年版《中华人民共和国药典》[10]和《中药学》[11]规范中药名称及其性味归经。2位研究人员单独完成信息录入工作。

1.2 一般信息处理

统计分析患儿临床资料，包括患儿性别分布、诊次的各年度分布、各年龄段分布。

1.3 处方多维度分析

首先对处方药物药性、药味和归经进行整体的描述性分析，再对频次靠前的中药在患儿、药性、药味3个维度同时进行可视化展示并分析[12]。对频次排名前30位的中药进行聚类分析，获得核心中药组合。最后，对频次排名前30位的中药进行流年变化分析。应用R-Studio3.6.2、Mul-Charts1.8进行数据分析。

1.3.1 描述性分析

药性包括寒、热、温、凉、平，药味包括酸、苦、甘、辛、咸、涩、淡。归经共有十二经络，分为阴经和阳经2个类别。选择频次前30位的中药在全部病例上进行药性和药味的可视化分析。

1.3.2 聚类分析

应用层次聚类算法，将每一个中药作为一个对象，并根据对象间的相似性度量，可在众多个体化处方中，获得稳定的有规律的新类别。运用欧几里德度量法计算中药之间的相似性，对出现频次前30位的中药进行聚类分析。

1.3.3 流年变化分析

逐年计算各中药当年占比情况，再进行合并后分析。持续占比较高的中药，提示可能为治疗反复呼吸道感染的核心中药，可以体现李素卿教授的基本学术思想；占比逐年增加或减少的中药，可体现李素卿教授学术思想的演变情况。对频次前30位的中药进行展示。

2 结果

2.1 一般资料

共获得儿童反复呼吸道感染病例3 898诊次。全部病例中男性2 497诊次，女性1 401诊次，男女比例为1.78。除2020年外（2020年数据不足一整年故排除），诊次最多的是2013年（936诊次），最少的是2018年（179诊次）。见图1A。诊次最多的年龄段为3～5岁，分别为745、726和533诊次，随着年龄增长，患病数逐年减少，见图1B。

图1 3 898诊次儿童反复呼吸道感染病例不同年份及年龄段分布情况

2.2 中药性味归经

3 898首处方涉及中药282种，中药频次总计81 096次，平均每个处方含20.8味中药。图2A雷达图显示，寒性中药出现频次最多（35 335次），温性中药其次（32 501次），平性中药出现频率为10 961次，凉性中药2 299次，未出现热性中药。图2B雷达图显示，中药药味频次最多的是甘味（44 770次），其次是苦味（36 101次）和辛味（28 458次），其余药味均小于5 000次。图2C聚类树显示药物的归经主要是阴经，阴经中排名前3位的分别为肺经（51 341次）、脾经（31 113次）和肝经（27 962次），阳经中排名前2位的分别为胃经（30 936次）和大肠经（7 101次），其余经频次均小于7 000次。

在3 898首处方用药中同时展现药性、药味情况，由图3可见，核心药物以寒性药物为主，苦寒和甘寒药物占绝大部分，包括赤芍、蜜桑白皮、蝉蜕、浙贝母、黄芩、蒲公英、地骨皮、南沙参等；温性药物中以甘温和辛温药物居多，也有少部分苦温，包括防风、黄芪、炒白术、当归、蜜百部、辛夷、炒苍耳子、白芷等。说明在儿童反复呼吸道感染的治疗中，寒温并用，多以苦寒、甘寒清肺胃之热，以甘温和辛温之品补益肺脾之气。

注：A.药性占比；B.药味占比；C.归经频次

注：右侧图Y轴为频次前30位的药物，按照药性为寒、平、温分组排列， X轴为药物的频次；左侧图X轴为患儿的诊次号， Y轴为与右侧图相对应的药物

图3 3 898首儿童反复呼吸道感染处方高频药物性味多维度分析

2.3 层次聚类分析

采用层次聚类方法可发现治疗儿童反复呼吸道感染的潜在药物群组。频次前30位的中药可聚类成4个群组（见图4）。药物群组1：连翘、陈皮、茯苓、炒山楂、醋鸡内金、炒莱菔子和玄参；药物群组2：当归、炒白术、防风、赤芍、黄芪、浙贝母、蜜桑白皮、蝉蜕和甘草；药物群组3：辛夷、白芷、炒苍耳子、金银花和乌梅；药物群组4：款冬花、射干、徐长卿、地骨皮、蜜百部、南沙参、黄芩、前胡和蒲公英。全部处方中，包含药物群组1全部中药的处方有120首，剔除聚类树中单独侧枝玄参后，包含全部药物群组1的处方有506首；包含药物群组2全部中药的处方有1 071首，剔除聚类树中单独侧枝甘草后，包含全部药物群组2的处方有1 871首；包含药物群组3全部中药的处方仅有194首，包含药物群组4全部中药的处方仅有25首。说明剔除玄参后的药物群组1和剔除甘草后的药物群组2是更为稳定的药物群组。总结药物群组1作用为清化胃肠积热，适合伴有胃肠积热的患儿配合使用；药物群组2为治疗儿童反复呼吸道感染的基本方，作用以补益肺脾、清肺化痰为主。

2.4 流年变化分析

频次排名前30位的中药进行流年变化，见图5。结果显示，频次排名前8位中药（防风、黄芪、炒白术、当归、赤芍、蜜桑白皮、蝉蜕和浙贝母）2012－2020年持续占比较高，与聚类分析结果中的药物群组2完全一致，是稳定的药物组合，提示为治疗儿童反复呼吸道感染的基本思路，作用为补益肺脾、清肺化痰；此外，醋鸡内金、炒山楂、陈皮、炒莱菔子、连翘和紫苏梗等自2015年以来占比显著增加，与层次聚类结果中药物群组1相近，提示2015年起李素卿教授以胃肠积热立法治疗儿童反复呼吸道感染的比例显著增加。综合分析，提示李素卿教授治疗儿童反复呼吸道感染以补益肺脾、清肺化痰为主，逐渐增加清化胃肠积热中药比例。

注：同一颜色为一个药物群组，自左至右分别为药物群组1、2、3、4；点的大小代表药物众数剂量大小；颜色代表不同药性，绿色为寒性，黄色为平性，红色为温性

注：同一颜色条带代表一味药物，条带宽度代表药物在当年出现频次占药物总频次的百分比

3 讨论

中医认为，小儿“脏腑柔弱”“成而未全，全而未壮”，若喂养不当、失于调护，易致正气不足，屡感外邪，病邪久恋，缠绵难愈。因此，本病主要病机为本虚标实，虚为正气虚弱、卫表不固，实为邪热内伏、遇感乃发[13-14]。本研究显示，李素卿教授治疗儿童反复呼吸道感染的处方药物寒温并用，攻补兼施。其中寒药以苦寒清热、甘寒清养为主，包括赤芍、蜜桑白皮、蝉蜕、浙贝母、黄芩、蒲公英、地骨皮、南沙参等；温药以辛温疏散、甘温补益为主，包括防风、黄芪、炒白术、当归、蜜百部、辛夷、白芷、炒苍耳子等。攻邪以清肺热、清胃热、疏散风邪为主，补虚以补益肺脾、调和气血为主。归经体现出李素卿教授在治疗儿童反复呼吸道感染时以肺为中心、兼顾脾胃的学术思想。

流年变化分析结果显示，李素卿教授治疗儿童反复呼吸道感染的核心药物为防风、黄芪、炒白术、当归、赤芍、蜜桑白皮、蝉蜕和浙贝母，此结果与层次聚类分析中修正后的药物群组2完全一致，说明补益肺脾、调和气血、清肺化痰是治疗儿童反复呼吸道感染的核心治法。李素卿教授认为，患儿肺脾之气充沛，则肌表腠理固密，以抵御外邪，减少复感次数。以玉屏风散加归芍汤补肺健脾、益气养血。肺脾气虚患儿常见营血不足，多面色不华、口唇淡、乏力，加当归、赤芍养血活血。多项研究表明，应用补益肺脾法可改善儿童反复呼吸道感染，如应用宣肺补脾法结合维生素AD滴丸可显著改善儿童反复呼吸道感染的临床症状，缩短治疗时间，提高患儿免疫功能[15]；益气健脾防感汤可明显提高临床症状改善效果及疗效[16]。

流年变化分析显示，近5年李素卿教授使用醋鸡内金、炒山楂、陈皮、炒莱菔子、连翘和紫苏梗等药物组合的比例逐渐增加，这些药物与聚类分析中药物群组1基本一致，说明清化胃肠积热治法在儿童反复呼吸道感染中的应用比例增加。李素卿教授认为，近年来嗜食肥甘厚味患儿逐渐增多，肥甘厚味易生积化热，积热内伏，留于肺络，感触外邪，则伏热内动，发为咳嗽。患儿久咳不愈，依《素问•咳论篇》“此皆聚于胃，关于肺”，同时肺与胃经络相连，《灵枢•经脉》有“肺手太阴之脉……还循胃口，上膈属肺”，《素问•平人气象论篇》有“胃之大络，名曰虚里，贯膈络肺”。肺胃功能相近，《素灵微蕴》言“胃降则肺气亦降”，因此，在治疗儿童反复呼吸道感染时采用肺胃同治法可事半功倍。有学者提出从胃肠积热论治儿童反复呼吸道感染的思想[17-18]；此外，董斐等[19]通过巢式病例对照研究，发现胃肠积热与儿童反复呼吸道感染具有正相关性，说明胃肠积热是儿童反复呼吸道感染的重要危险因素。应用清热消积法可显著减少患儿反复呼吸道感染次数，缩短呼吸道感染症状持续时间，改善中医临床证候等[20-21]。

本研究采用的多维度分析方法可同时对药物的频次、药性、药味进行展示；此外，流年变化分析可观察药物逐年变化情况，为全面系统总结名医经验和处方用药规律提供了新思路。本研究显示，李素卿教授以补益肺气、调和气血为基本治法，同时根据患儿临床表现进行合方化裁，体现了辨病与辨证相结合的思想。儿童反复呼吸道感染的核心病机为肺脾气虚，病位在肺，兼有脾胃，病性为虚实夹杂，虚在肺脾之气，实在肺胃积热，核心病机贯穿疾病始终，或轻或重，可根据患儿具体情况调配药物剂量。反复呼吸道感染患儿最常见的3个兼症为食积不化、过敏性鼻炎、咽炎，分别采用清化胃肠积热、疏散风邪、清肺利咽以治之。此外，通过与李素卿教授访谈获得常见的加减用药规律，包括汗多加浮小麦、煅牡蛎及五味子等，下鼻甲肥大加玄参、浙贝母和生牡蛎等，长期低热加鳖甲、地骨皮等，肾虚加熟地黄、菟丝子等。本研究仅对李素卿教授的处方思路进行分析，在治疗儿童反复呼吸道感染中，李素卿教授重视医患交流和患儿的生活调护，嘱患儿父母合理喂养，按时服药，注意保暖等，亦是获得较好疗效的重要因素。

4 小结

本研究通过回顾性分析李素卿教授治疗儿童反复呼吸道感染病例的临床信息、处方药物特征，发现李素卿教授治疗本病以肺为中心、兼顾脾胃的学术思想，同时寒温并用，攻补兼施。攻邪以清肺胃余热、疏散风寒为主，补虚以补益肺脾、调和气血为主。近年来尤为重视清化胃肠积热治法，体现了肺胃同治在儿童反复呼吸道感染中的重要作用。本研究采用多维度分析、流年变化分析方法，可为总结名医经验和临床用药规律提供新思路。

[1] PASTERNAK G, LEWANDOWICZ-USZYŃSKA A, KRÓLAK-OLEJNIK B. Recurrent respiratory tract infections in children[J]. Pol Merkur Lekarski,2020,49(286)：260-266.

[2] LEMAŃSKA-PEREK A, POLAŃSKA B, KRZYŻANOWSKA-GOŁĄB D, et al. Occurrence of soluble supra-molecular FN-fibrin complexes in the plasma of children with recurrent respiratory infection[J]. Ann Clin Biochem,2015,52(Pt4)：441-447.

[3] BRYCE J, BOSCHI-PINTO C, SHIBUYA K, et al. WHO estimates of the causes of death in children[J]. Lancet,2005,365(9465)：1147-1152.

[4] HARDELID P, DATTANI N, CORTINA-BORJA M, et al. Contribution of respiratory tract infections to child deaths：a data linkage study[J]. BMC Public Health,2014,14：1191.

[5] JIANG X, SUN L, WANG B, et al. Health-related quality of life among children with recurrent respiratory tract infections in Xi'an, China[J]. PLoS One,2013,8(2)：e56945.

[6] SONG T, HOU X, YU X, et al. Adjuvant treatment withformula for recurrent respiratory tract infections in children：a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Phytother Res,2016,30(7)：1095-1103.

[7] 何冰.李素卿教授学术思想初探[J].中国临床医生杂志,2017, 45(12)：112-113.

[8] 赵丹丹.李素卿教授治疗小儿肺系疾病经验介绍[J].现代中医临床, 2015,22(3)：43-45.

[9] 中华医学会儿科学分会呼吸学组.《中华儿科杂志》编辑委员会.反复呼吸道感染的临床概念和处理原则[J].中华儿科杂志,2008,46(2)：108-110.

[10] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[M].北京：中国医药科技出版社,2020.

[11] 高学敏.中药学[M].北京：中国中医药出版社,2007.

[12] LUO C, YU H, YANG T, et al. Data mining and systematic pharmacology to reveal the mechanisms of traditional Chinese medicine in recurrent respiratory tract infections' treatment[J]. Evid Based Complement Alternat Med,2020,2020(1)：8979713.

[13] 李红星.中西医结合防治儿童反复呼吸道感染的研究进展[J].医学理论与实践,2019,32(9)：1318-1320.

[14] 王力宁,汪受传,韩新民,等.小儿反复呼吸道感染中医诊疗指南[J].中医儿科杂志,2008,4(6)：3-4.

[15] 伊文霞,张静,孙蓉蓉,等.宣肺补脾法结合维生素AD滴丸对小儿反复呼吸道感染的治疗效果及对免疫力的影响研究[J/OL].中华中医药学刊(2020-11-09)[2021-06-10].http://kns.cnki.net/kcms/detail/21. 1546.R.20201106.1734.066.html.

[16] 王紫洁.益气健脾防感汤辅助治疗小儿反复呼吸道感染症的临床疗效观察[J].中国中西医结合儿科学,2020,12(5)：433-436.

[17] 但柟林,李玮琳,曾凡.浅谈曾凡从脾胃论治小儿反复呼吸道感染经验[J].现代临床医学,2020,46(6)：465-467.

[18] 刘波.胃肠积热在小儿反复呼吸道感染中的影响[J].湖北科技学院学报(医学版),2019,33(5)：405-408.

[19] 董斐,于河,刘铁钢,等.中医病因学研究新模式下探索胃肠积热在小儿反复呼吸道感染发病中的作用[J].中华中医药杂志,2016,31(5)：1568-1571.

[20] 叶志华,高树彬.高树彬“定期清积”法防治小儿胃肠积热型反复呼吸道感染经验[J].中医药通报,2018,17(5)：22-23,52.

[21] 刘云,何庆娟,李辛夷,等.橘半枳术丸加味治疗小儿反复呼吸道感染胃肠积热型临床观察[J].中医儿科杂志,2018,14(1)：48-51.

Multi-dimensional Analysis on Medication Rules of Professor Li Suqing for Treatment of Recurrent Respiratory Tract Infection in Children

LUO Changyong1,2, YAN Yurou3, YU He1, WANG Junhong3, GU Xiaohong1

To analyze the medication rules and academic thoughts of Li Suqing in the treatment of recurrent respiratory tract infection in children.R-Studio 3.6.2 and Mul-Charts 1.8 were used to analyze the clinical information of children with recurrent respiratory tract infection in children treated by Professor Li Suqing from 2012 to 2020. Through the multi-dimensional analysis on the property, taste, and meridian tropism, dosage, and herbal groups, and the changes of high-frequency drugs over the years were also analyzed.Among the 3 898 prescriptions, there were 282 kinds of Chinese materia medica, with a total frequency of 81 096. Among them, cold herbs were mainly bitter cold and sweet cold, and warm herbs were mainly pungent warm and sweet warm. In terms of removing evil qi, it included clearing lung heat, clearing stomach heat, dispersing wind evil, and in terms of invigorating weakness, it contained nourishing lung and spleen, and harmonizing qi and blood. The meridian tropism of herbs were lung, spleen and stomach meridians. Four herbal groups were found, which showed that Professor Li Suqing took the lung and spleen as the center and took the stomach, nose and pharynx into consideration. Time-flow analysis found that the proportion of core herbs such as vinegar Galli Gigerii Endothelium Corneumm,fried Crataegi Fructus, Citri Reticulatae Pericarpium, fried Raphani Semen, Forsythiae Fructus, Perillae Caulis, and so on, was gradually increasing since 2015, suggesting that more attention should be paid to the treatment of gastrointestinal heat accumulation.In the treatment of recurrent respiratory tract infection in children, Professor Li Suqing takes lung as the center, gives consideration to spleen and stomach, prescribes cold and warm herbs, removes and tonics herbs in a balanced manner. In recent years, more attention has been paid to the efficacy of clearing and reducing gastrointestinal heat accumulation in the treatment of recurrent respiratory tract infection in children.

recurrent respiratory tract infection; medication rules; multi-dimensional analysis; time-flow analysis

R2-05；R272.956

A

1005-5304(2021)10-0051-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202012281

国家重点研发计划（2018YFC1704100、2018YFC1704101）

谷晓红，E-mail：guxh1003@126.com；王俊宏，E-mail：jhwang3158@126.com

（收稿日期：2020-12-15）

（修回日期：2021-07-31；编辑：季巍巍）