老年急性巨核细胞白血病1例并文献综述

周世秋 高华 陈蓉

摘要：急性巨核细胞白血病（AMKL）以骨髓巨核细胞异常增殖为特点，是一种非常罕见的白血病。AMKL 的原始巨核细胞形态呈多形性，形态学特征不典型，缺乏统一的诊断标准。常见的基因重排包括RBM15-MKL1，CBF2T3-GLIS2，NUP98-KDM5A和KMT2A。临床证实4岁以下儿童DS-AMKL，予减低剂量的髓系白血病化疗方案，预后良好，临床不推荐异基因造血干细胞移植及中枢放疗。成年AMKL患者预后很差。化疗完全缓解后行异基因造血干细胞移植，部分AMKL患者可从中获益，但复发率高，生存期短。目前AMKL尚无疗效确切的靶向治疗药物。有研究表明，ANP32A在AMKL的发病机制中发挥着重要作用，可能成为治疗AMKL的理想靶点。

关键词：急性巨核细胞白血病;唐氏综合征相关髓系白血病;MICM诊断

【中图分类号】R733.7 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）11-01

【病例报道】

1、病史

患者为72岁老年男性。反复乏力、纳差，伴咳嗽、咳痰2个月。患病以来，体重减轻约5公斤。既往无冠心病、高血压、糖尿病等慢性病史。

2、查体

生命体征平稳，贫血貌，双侧腋窝可扪及淋巴结肿大，约2cm*2cm大小，活动可，质地韧，无触痛;叩诊心相对浊音界向左增大，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音;双肺呼吸音减低，未闻及慢性干湿啰音。腹平坦，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及。双下肢不肿。

3、常规生化检验

血常规：白细胞数目 5.39*10^9/l、中性粒细胞数目 2.71*10^9/l、红细胞数目1.54*10^12/l、血红蛋白 42g/l、血小板数目 4*10^9/l、网织红细胞数目 0.002**10^12/l、异常细胞 8.00%。肝功能：乳酸脱氢酶 1134.10U/L，转氨酶及蛋白正常;肾功能：尿素 13.53mmol/l、肌酐 135.00umol/l、内生肌酐清除值 19.0ml/min、尿酸 452.70umol/l、β2-微量球蛋白 4.65mg/l。乙肝表面抗体及核心抗体阳性，丙肝、梅毒及HIV标志物阴性。

4、影像学检查

胸部CT：慢性支气管炎、肺气肿征象;左肺上叶微小结节，多系肉芽肿;左肺上叶、右肺下叶条索影灶;多个胸椎压缩性改变。

5、MICM诊断

外周血涂片：外周血白细胞随机分类粒系86.00%，其中原粒16.00%，成熟阶段粒细胞易见大小不均、核固缩、脱颗粒等现象;单核细胞3.00%，其中幼稚单核细胞2.00%。查见有核红细胞，成熟红细胞轻度大小不一;查见微巨核细胞。

综合患者临床表现及实验室检查，临床诊断考虑符合AMKL。

【文献复习】

1、概述

急性巨核细胞白血病（AMKL）以骨髓巨核细胞异常增殖为特点，是一种非常罕见的白血病[1]。1985年AMKL被列入FBA血液系统恶性肿瘤分型系统中，并被命名为AML-M7。AMKL的发病年龄呈现明显的两级分化现象，一为成年人发病，另一发病高峰为1到3岁的儿童。AMKL是唐氏综合症（DS）患儿最常见的急性白血病类型。DS-AMKL患者預后良好，5年总生存率为80%，而非DS-AMKL患者预后差，即使予高强度化疗，其生存率也仅为14%-34%。

2、形态及免疫学特征

骨髓中原始巨核细胞超过骨髓有核细胞的30%可诊断为AML-M7。AMKL 的原始巨核细胞形态呈多形性，形态学特征不典型，缺乏统一的诊断标准。需进行血小板过氧化物酶检测或通过细胞免疫分型来鉴定原始巨核细胞，原始巨核细胞表面特征性免疫标记为CD61，CD42，CD41。抗血小板单克隆抗体CD41a 与CD61多表达于幼稚及分化较差的巨核细胞，而CD42b多表达于较成熟的巨核细胞，CD41a和CD61的特征性表达对AMKL有确诊价值。因为血小板很容易黏附于原始细胞上，流式检测时容易出现假阳性，因此胞浆CD41与CD61更具特异性及敏感性。另外，原始巨核细胞也特征性表达CD36。而细胞化学对M7的诊断价值有限，它通常应用于其他常见类型白血病的临床诊断中。

3、分子生物学机制

DS-AMKL患者，其特征性分子生物学改变为GATA1突变，几乎所有DS-AMKL病例中都发现了GATA1的体细胞突变[9]。有研究发现，儿童非DS相关AMKL患者中也存在一些分子生物学改变，并且证实这些分子生物学改变与疾病的临床预后相关。

4、治疗现状

临床证实4岁以下儿童DS-AMKL，予减低剂量的髓系白血病化疗方案，预后良好。考虑到这部分患者复发率抵，化疗效果良好，临床上应警惕治疗相关死亡，避免过度治疗，且临床不推荐异基因造血干细胞移植及中枢放疗。

成年AMKL患者预后很差，生存时间短，中位生存期仅为5-10个月。数据显示，AMKL患者的总体生存（OS）及无复发生存（RFS）率均明显低于M0-M6（除去M3）患者，而累积复发率则明显高于M0-M6（除去M3）患者，差异具有统计学意义。AML患者行HSCT治疗，仅有AMKL是较差的预后因素。

目前AMKL尚无疗效确切的靶向治疗药物。有研究指出，促进原始巨核细胞多倍体化，诱导原始巨核细胞分化是AMKL较好的治疗策略。其体外实验数据显示，经过ANP32基因沉默的6133/MPL W515L白血病细胞株能在没有12-十四酸酯13-乙酸酯的前提下自发诱导巨核细胞分化，且表面CD41及CD42等成熟巨核细胞免疫标记的表达明显升高，此数据也在其他多种AMKL细胞株中得到了重复性验证。并且体外抑制ANP32A基因表达可以降低这些细胞在软琼脂中克隆形成的能力。同时体内实验数据显示，下调ANP32A的表达可以显著破坏6133/MPL W515L白血病细胞株诱导小鼠AMKL发病的能力，提高实验小鼠的存活率，差异具有显著统计学意义。上述研究事实表明，ANP32A可能是AMKL细胞维持高度增殖和去分化能力的关键因素，在AMKL的发病机制中发挥着重要作用。因此ANP32A可能成为治疗AMKL的理想靶点。

参考文献：

[1]陈霞， 郭晔， 刘芳，等. 儿童急性淋巴细胞白血病继发治疗相关性急性巨核细胞白血病一例并文献复习[J]. 白血病·淋巴瘤， 2020， 29（02）：107-111.