变异链球菌防治药物的研究进展

程宏杰 李润 闫小荣 申佳玉 张耀超

摘要：变异链球菌是一种重要的口腔病原体，可通过产酸、粘附、合成葡聚糖和形成生物膜引起龋病。抑制这些毒力机制是破坏变异链球菌持久性致病的有效途径。近年来由于龋病的高流行率和发病率，使寻找抑制变异链球菌生长的新方法成为必要。国内外学者一直致力于研究抑制或杀灭变异链球菌的药物，目前应用抗生素、消毒剂、新型抗菌肽、微生物制剂等抗变异链球菌感染。本文就抗变异链球菌药物的研究进展作一综述。

关键词：变异链球菌;龋病;药物;植物提取物;预防

龋病是在以细菌为主的多种因素影响下，牙体硬组织发生慢性进行性破坏的一种疾病，人类长期的龋病防控努力依然没有减轻该疾病的全球负担。在全球范围内，约有24.3亿人受到龋病不同程度的影响。2015年第四次全国口腔健康流行病学调查显示，我国12 岁儿童平均DMFT为0.86，35～44 岁年龄组评论DMFT为4.54，均处于较低水平，仍有待改善[1]。变异链球菌作为主要致龋病原菌之一，是龋病发生发展的重要原因，表达出多种毒力因子，变异链球菌附着在牙齿表面形成生物膜，分解碳水化合物并产生酸，导致釉质脱矿和龋齿进展。目前，国内外有大量有关改善口腔抗菌材料、抗菌药物的抗菌性能以及植物提取物抑菌的研究，各种新型抗菌措施也层出不穷，尽管采用各种预防手段，龋齿在世界范围内仍很流行。因此，寻找抑制变异链球菌的新型药物非常重要。

目前，控制变异链球菌生长的药物主要为化学合成药物，其中抗生素和新型抗菌肽的应用较为广泛。随着抗生素耐药率和口腔牙齿保健产品的副作用都在增加，研究人员致力于寻找新的替代品来控制致龋菌。Fatemeh lavaee等[2]通过制备不同浓度的硫酸锌和醋酸锌盐水溶液，并与青霉素、洗必泰比较，测定这些盐对变形链球菌的最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC），结果证明硫酸锌和醋酸锌盐均对变异链球菌的生长有抑制作用，但锌盐的抑菌活性并不明显。Tatsuro Ito等[3]发现链球菌粘附素SspA/B类似物肽与gp340衍生肽有优异的体外结合能力，表明其可以抑制细菌的粘附并影响变异链球菌生物膜的形成。Shanthini Kalimuthu等[4]研究发现小分子DMTU有抑制多种微生物生物膜的形成及其毒力的潜力。Mu-Yeol Cho等[5]发现用纳米乳超声处理10分钟的生物膜内的细胞活力记录的最低值为5.72 log10 CFU ml-1，与DW（蒸馏水）（7.83 log10 CFU ml-1）相比，表现出稳定和更强的抗菌效果。Neha Srivastava等[6]研究证明了植物乳杆菌（LP108）上清液抑制变异链球菌和白色念珠菌单一和混合菌种生物膜形成的能力。Priya Arumugam等[7]人研究發现，在UA的亚MIC作用下，gtfB、gtfC、gtfD、vicR、ComDE和smu0630基因表达下调，UA的影响会减弱产酸性、耐酸性、eDNA合成及对氧化应激的反应，故证明了UA（松萝酸）对于变形链球菌有抗菌和抗感染能力。

近年来，植物提取物等天然化合物因抗菌和药理作用优越而受到广泛关注。世界各地已经筛选出大量的天然提取物或其主要化合物，各种植物产品也层出不穷，如蜂胶、精油、葡萄、蔓越莓汁、茶（绿茶、肉苁蓉、红茶）、天然中草药等，目前研究较深入的有蜂胶、精油、茶多酚、天然中草药。

大量研究表明蜂胶具有抑制变异链球菌生长的作用。Stefani Kristanti Saputra等[8]研究发现添加25%蜂胶的树脂改性玻璃离子水门汀表现出最大的抑制区直径，表明与其他治疗组（15%蜂胶和对照组）相比，其抗菌活性最高。因此，可考虑将蜂胶作为抗菌剂添加到正畸粘合材料中，以抑制变异链球菌的生长。

近年来国内外学者利用抗生素、消毒剂、新型抗菌肽、益生菌微生物制剂和免疫制剂等进行了大量研究，筛选出诸多抗变异链球菌的药物和植物提取物，但仍未发现易于推广、经济实用、副作用少、毒性低、无刺激作用的防龋药物和治疗方法。目前使用的漱口水和漱口液在抑制变异链球菌以及控制口腔生物膜的形成方面虽然是有效的，但部分药物仍表现出不良的副作用，这也是科学界继续探索其他有效替代品的原因。有学者提出，具有协同作用的活性抗菌剂组合也是一种合理的药物方法，可实现最大的治疗效果和最小的副作用，有望成为未来龋病防治研究热点。

参考文献

[1]李雨含，李嘉鑫，张诗铭，等.变异链球菌噬菌体在龋病防治中的研究进展[J].口腔疾病防治，2021，29（03）：184-188.

[2]Lavaee Fatemeh，Ghapanchi Janann，Motamedifar Mohammad，Sharifzade Javidi Maryam. Experimental Evaluation of the Effect of Zinc Salt on Inhibition of Streptococcus mutans[J]. Journal of dentistry （Shiraz，Iran），2018，19（3）.

[3]Tatsuro Ito，Takahiro Ichinosawa，Takehiko Shimizu. Streptococcal adhesin SspA/B analogue peptide inhibits adherence and impacts biofilm formation of Streptococcus mutans[J]. PLOS ONE，2017，12（4）.

[4]Kalimuthu Shanthini，Cheung Becky P K，Yau Joyce Y Y，Shanmugam Karthi，Solomon Adline Princy，Neelakantan Prasanna. A Novel Small Molecule，1，3-di-m-tolyl-urea，Inhibits and Disrupts Multispecies Oral Biofilms.[J]. Microorganisms，2020，8（9）.

[5]Mu-Yeol Cho，Si-Mook Kang，Eun-Song Lee，Baek-Il Kim. Antimicrobial activity of Curcuma xanthorrhiza nanoemulsions on Streptococcus mutans biofilms[J]. Biofouling，2020，36（7）.

[6]Neha Srivastava，Kassapa Ellepola，Nityasri Venkiteswaran，Louis Yi Ann Chai，Tomoko Ohshima，Chaminda Jayampath Seneviratne. Lactobacillus Plantarum 108 Inhibits Streptococcus mutans and Candida albicans Mixed-Species Biofilm Formation[J]. Antibiotics，2020，9（8）.

[7]Priya Arumugam，Kumar Chandra Bose Manish，Valliammai Alaguvel，Selvaraj Anthonymuthu，Pandian Shunmugiah Karutha. Usnic acid deteriorates acidogenicity，acidurance and glucose metabolism of Streptococcus mutans through downregulation of two-component signal transduction systems[J]. Scientific Reports，2021，11（1）.

[8]王伊娜，章潔，徐国超.茶黄素对变形链球菌抑制作用的体外研究[J].预防医学，2020，32（12）：1287-1289+1292.

基金项目：陕西省大学生创新创业训练计划资助项目（S202011840047）;西安医学院大学生创新创业训练计划资助项目（121520047）。

程宏杰（1997-），女，陕西商洛人，西安医学院口腔医学院在读本科生。

通讯作者：张耀超（1983-），女，汉族，西安医学院口腔医学院讲师，硕士，研究方向：口腔医学。