大容量注射剂生产中的不溶性微粒控制策略分析

杨琴　肖七琪

摘要：大容量注射剂在生产过程中，因为生产设备，生产工艺，生产流程，生产环境等方面的影响，都会使注射剂中的不溶性微粒存在超标的可能。患者如果在治疗期间使用了不溶性微粒超标的药剂，会造成肺功能产生受损，过敏等不良反应，严重威胁患者的生命安全。因此必须要对生产的全过程进行缜密的控制，不断提升生产质量，最大程度的控制大容量注射剂中的不溶性微粒含量。

关键词：大容量注射剂;生产;不溶性微粒;控制

【中图分类号】R97             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）11--01

引言：

大容量注射剂在临床阶段非常常见，是一种经常投入使用的药物。通常会采用静脉滴注的形式直接进入患者的血液，从而减少注射过程中不能完全吸收的弊端，最大程度的发挥药效。但是在大容量注射剂中，或多或少会存在一些不溶性微粒，如果不溶性微粒的含量超标会对患者的生命安全造成严重危害，而不溶性微粒的超标，多是因为生产过程中的问题，因此一定要结合生产实际情况，找寻其中的不足点，予以针对性的解决措施，减少不溶性微粒的产生，形成有效的控制。

一、不溶性微粒产生的原因分析

（一）生产设备因素

若生产大容量注射剂的生产设备不符合相关要求，则会极大的增加注射剂生产过程中被污染的可能性。尤其是我国现阶段的大容量注射剂生产设备并没有统一的规格，在生产工艺等方面都有巨大的差异，在大容量注射器的容器在制作过程中都有不止一种制造方式。这些都会导致不溶性微粒不受控制。

（二）生产工艺因素

在生产大容量注射剂的过程中，一部分企业会通过外购的方式购入接口，组合盖等材料，还有一部分企业则会选择自产的形式。这两者方式所造成的碎屑是完全不同的，且软包装输液的气洗条件也不相同，而且因为没有统一的标准，所以在生产注射剂的过程中的每一个环节都变成了不可控环节，从而没有办法有效的控制不溶性微粒的产生。

（三）生产流程因素

在大容量注射剂生产的过程中，有两个环节是不溶性颗粒最容易超标，即药液配置环节以及药物灌装环节。这这两个环节中，药液原料受到的污染，人员操作的不规范，药液过滤膜过薄等原因，都会导致大容量注射剂中的不溶性微粒激增。

（四）生产环节因素

大容量注射剂的生产环境是控制不溶性颗粒的重中之重，生产环境中的温度、湿度、微生物一旦不不符合大容量注射剂的制作需求，就会产生一系列的反应从而催生大量的不溶性微粒。这样的现象将会直接导致大容量注射剂的不溶性微粒失去控制，从而没有办法保证最终成本的不溶性微粒含量。

二、不溶性微粒的控制策略

（一）改善生产环境的空气质量

空气是大容量注射剂在生产过程中必然会接触的，因此空气中的不溶性微粒的含量，将直接决定大容量注射剂中不溶性微粒的含量。因此有必要提升对生产环境空气的管控，通过减少空气中不溶性微粒的含量，来有效的控制大容量注射剂中的不溶性微粒含量。首先应该加大对生产环境空气中过滤设备的投入，确保空气过滤器可以完成生产环境整体的过滤工作，以此确保引入生产环境的空气中，各种细菌和微粒都被有效的过滤。其次还应该增设空气排污设备，因为随着设备的运作，空气势必会出现一定的污染物，通过排污设备就可以将设备造成的污染物全部排除，从而进一步提升空气的洁净度。最后，还应该提高生产环境中空气的静压差，这样的措施会有效隔绝外部污染空气进入生产环境的可能性。

（二）严格控制药液原材料

药液的原材料同样是大容量注射剂中不溶性微粒的主要源头，例如氯化钠，经常会伴有一定量的氯化钙，这些杂质如果在较高的温度下会字形溶解，而在常温环境下则会变成白块，因此必须要着重进行控制。首先，在選材时一定要从正规厂商引进材料，药液生产公司一定要细致的审核材料厂商的生产资质，确认无误后方可引进。当原材料到位后，在使用前应该细致的完成所有原材料的检验工作，以此来甄别不符合制作要求的不合格材料，在正式生产前还应该进行二次监测，确保原材料的包装完整，确认其未经使用。最后，当原材料投入生产后，要确保所有的操作全部按照GMP的规范进行。

（三）加强对药液的过滤

药液过滤工作，是筛除大容量注射剂总不溶性微粒的重要工作，是控制不溶性微粒的关键环节。因此要通过改良该环节的工作，来减少大容量注射剂中不溶性微粒的含量。首先，在浓配液过滤环节，可以选择活性炭过滤的方式，通过活性炭，溶液中的热原，杂质都会被有效的过滤。因此当材料配置为浓配液后，可以根据浓配液的数量加入相应的活性炭进行搅拌，使浓配液中的热原，杂质等都可以吸附在活性炭中，最后通过钛滤棒进行循环稀释。其次在进入稀配液的过滤环节后，应该要选择高密度的过滤膜，进行循环过滤，并在一个循环后，更换全新的过滤膜，直至药物通过可见异物检查。最后在灌装前，应该进行以此为终端过滤，药液在经历了浓配液过滤以及稀配液过滤后，其实已经成为了半成品，这是要再次进行检查，确认药液的各项指标均合格，并将半成品通过过滤膜再次过滤之后灌装进洁净的输液瓶中，之后对输液瓶的药液济进行不溶性微粒检查，若各项指标均合格，则可以正式进行灌装。

三、结束语

大容量注射剂的诞生，是为了帮助患者更有效的解决病痛的折磨，然而不溶性微粒的存在，不仅会让大容量注射剂的疗效受到影响，更是会对患者带来伤害，甚至影响患者的生命安全。因此作为大容量注射剂的生产者，一定要树立正确的药品安全意识，要在日常工作中定期对各环节进行排查，针对其中存在缺陷的地方要及时的进行弥补，以此来创造出一个高质量的大容量注射剂生产环境，从根本上解决大容量注射剂中不溶性微粒含量过高的问题，形成强有力的控制，为患者的安全用药保驾护航。

参考文献：

[1] 李霞、古云、张海、鲁晓男、汪清桂、杨枫、寸润樱. 药物混合调配技术对成品输液中不溶性微粒的控制情况分析[J]. 系统医学， 2020， v.5;No.104（20）：146-149.

[2] 陈荣， 曹彬. 质量风险管理在大容量注射液生产中的运用[J]. 商品与质量， 2019， 000（012）：246.