健脾益肾解郁方联合氟哌噻吨美利曲辛治疗慢性肾脏病抑郁障碍临床观察

何奇 王亿平

摘要：目的 觀察健脾益肾解郁方联合氟哌噻吨美利曲辛治疗慢性肾脏病（CKD）抑郁障碍的临床疗效。方法 用随机数字表法将60例CKD3～5期（除外慢性肾脏病5期透析患者）合并抑郁障碍患者分为治疗组和对照组，每组各30例。2组均给予CKD的基础治疗。对照组给予基础治疗+氟哌噻吨美利曲辛治疗，治疗组在对照组的基础上加用中药健脾益肾解郁方治疗，疗程2个月。观察2组患者治疗前后中医证候积分、汉密尔顿抑郁量表评分（HAMD）、匹斯堡睡眠指数（PSQI）评分以及相关不良反应的发生情况。结果 治疗组和对照组总有效率分别为83.3%、70.0%，2组比较，差异具有统计学意义（P<0.05）;2组中医证候积分、HAMD评分、PSQI评分较治疗前下降（P<0.05），组间比较，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 健脾益肾解郁方联合氟哌噻吨美利曲辛治疗CKD抑郁障碍疗效确切，安全性好。

关键词：健脾益肾解郁方;氟哌噻吨美利曲辛;慢性肾脏病;抑郁障碍;临床观察

中图分类号：R692 文献标志码：B 文章编号：1007-2349（2021）11-0032-05

Clinical Observation of Jianpi Yishen Jieyu Decoction Combined with Flupentixol and Melitoxine in the Treatment of Depressive Disorder Patients of Chronic Kidney Disease

HE Qi1， WANG Yi-ping2

（1. Anhui University of Traditional Chinese Medicine， Hefei 230038， China;2. The First Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine， Hefei 230031， China）

【Abstract】Objective： To observe the clinical effect of Jianpi Yishen Jieyu Decoction combined with flupentixol and melitroxine in the treatment of depressive disorder patients with chronic kidney disease （CKD）. Methods： By using a random number table method， 60 patients with CKD stage 3～5 （except chronic kidney disease stage 5 dialysis patients） and depression were divided into a treatment group and a control group， 30 cases each group. Both groups were given the basic treatment of CKD. The control group was given the basic treatment plus flupentixol and melitroxine treatment and the treatment group was treated with Jianpi Yishen Jieyu Decoction on the basis of the control group， and 2 months was a course of treatment. The scores of TCM syndromes， Hamilton Depression Rating Scale （HAMD）， Pittsburgh Sleep Index （PSQI） scores and related adverse reactions were observed before and after treatment in the patients of the two groups. Results： The total effective rates of the treatment group and the control group were 83.3% and 70.0% respectively. The difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）. The scores of TCM syndromes， HAMD scores， and PSQI scores in the two groups were lower than those of the prior treatment （P<0.05）， and the difference between the groups was statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the treatment group was lower than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Jianpi Yishen Jieyu Decoction combined with flupentixol and melitroxine in the treatment of CKD depression is effective and safe.

【Key words】Jianpi Yishen Jieyu Decoction; Flupentixol and Melitroxine; Chronic Kidney Disease; Depressive Disorder; Clinical Observation

慢性腎脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）指各种原因引起的肾脏结构和功能障碍≥3个月。目前，CKD的发病率逐渐上升，2012 年，中国首个CKD流行病学的多中心调查结果显示我国 CKD 总患病率为 10.8%[1]。由于CKD前期症状不明显，且症状缺乏特异性，故往往发现时已经处于CKD的中晚期，此时疾病的进展已经不可逆，治疗只能延缓CKD的进展。所以部分患者因为疾病无法治愈加上长期治疗的经济负担，使得他们对未来产生悲观情绪。再加上CKD患者因疾病本身导致失去工作能力，长期居家，所以很多患者会产生不同程度的抑郁障碍。抑郁障碍表现为持续而显著的心情低落，是一种常见的神志失常类疾病。在现有的研究中，对CKD抑郁障碍患病率的估计差异很大，总体估计患病率在21.4%～39.3%[2]。长期的抑郁状态如果不能得到有效缓解，会加重CKD的症状，影响患者的预后[3]，研究表明，CKD合并抑郁障碍的患者发生复合事件（死亡、开始透析）的风险比非抑郁障碍患者高1.1倍[4]。临床上对于CKD合并抑郁障碍的治疗往往使用抗抑郁药，虽然此类药物疗效确切，但是具有一定副作用，而且部分患者不能取得满意的疗效。吾师王亿平教授采用健脾益肾解郁方联合氟哌噻吨美利曲辛治疗CKD合并抑郁障碍患者，临床疗效显著。现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年6月—2020年12月在安徽中医药大学第一附属医院（安徽省中医院）肾内科门诊或者住院且确诊的CKD3-5期（因CKD5期透析患者口服中药汤剂会加重患者的容量负荷，故本研究对象除外已经透析的CKD5期患者）伴抑郁障碍的60例患者为研究对象，用随机对照法将患者随机分为治疗组和对照组2组，每组各30例。

治疗组30例患者中。男13例，女17例，年龄30～60岁，平均（41.76±2.15）岁;病程6个月～1 a，平均（16.45±1.46）月;其中CKD3期患者10例，CKD4期患者12例，CKD5期患者8例。对照组30例患者中。男11例，女19例;年龄29～61岁，平均（42.21±1.96）岁;病程6个月～1 a，平均（17.25±1.62）月，其中CKD3期患者8例，CKD4期患者11例，CKD5期患者11例。2组患者的年龄、性别、病程、CKD分期差异均无统计学意义（P>0.05）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 慢性肾脏病（CKD）诊断依据：参照2012年国际肾脏病组织“肾脏病：改善全球预后”（KDIGO）诊断及分期标准。抑郁障碍诊断标准：参照《中国抑郁障碍防治指南（第二版）》中抑郁障碍的诊断标准[5]。

1.2.2 中医证候诊断标准 参考2002年5月中国医药科技出版社《中药新药临床研究指导原则》[6]中治疗慢性肾功能衰竭脾肾亏虚证以及1995年中华人民共和国中医药行业标准《中医病证诊断疗效标准·郁病》[7]中的肝气郁结证综合制定。症见脘腹胀满、食少纳呆、腰酸膝软、精神抑郁、情绪不宁、胸闷胁胀、嗳气频作、善太息，舌淡有齿痕，苔白腻，脉弦细。具备4项及以上（其中舌淡有齿痕，苔白腻，脉弦细必备）即可辨证为脾肾亏虚，肝气郁结证。

1.3 纳入标准 （1）年龄 18～65 岁。（2）符合上述CKD的诊断和分期标准，未行血液透析或腹膜透析等肾脏替代治疗。（3）符合上述抑郁障碍的西医诊断标准，且汉密尔顿抑郁量表 17 项版本评分>17 分。（4）符合中医脾肾亏虚，肝气郁结证诊断标准者。（5）能够完成治疗，并签署知情同意书。

1.4 排除标准 （1）年龄<18岁或者>65岁。（2）不符合上述CKD和抑郁障碍的诊断标准;或不符合中医证候诊断标准。（3）合并有心、肝、脑或造血系统等严重原发性疾病。（4）孕妇或哺乳期患者。（5）近一个月使用类似药物治疗者。（6）无法合作者，如精神病患者。（7）拒绝签署知情同意书者。

1.5 治疗方法 2组均给予CKD的基础治疗：包括低盐低脂优质低蛋白低磷饮食、积极治疗原发病、纠正贫血、维持内环境稳定等。对照组加用氟哌噻吨美利曲辛（生产厂家：丹麦灵北药厂，批准文号：H20171104），用法：每天2片，早晨和中午各1片。治疗组在对照组的基础上加用健脾益肾解郁方治疗，组成：生芪30 g，党参20 g，山茱萸10 g，熟地10 g，生大黄后入10 g，泽泻10 g，车前草10 g，茯苓10 g，柴胡15 g，郁金10 g，香附10 g，合欢皮10 g，玫瑰花10 g，白芍10 g，川芎10 g，当归10 g。用法：水煎服，每日1剂，早晚各服1次。2组均治疗8周。治疗过程中注意2组合并症用药的均衡性，不使用其它影响肾功能的药物。

1.6 观察指标 （1）观察2组治疗8周前后中医证候积分，包括脘腹胀满、食少纳呆、腰酸膝软、精神抑郁、情绪不宁、胸闷胁胀、嗳气频作、善太息8项临床症状的评定，按照轻度、中度、重度分别计2分、4分、6分，舌苔脉象不计分，最后计算总分。评估治疗前后患者临床症状的变化。（2）观察治疗前后汉密尔顿抑郁量表评分（HAMD-17）变化情况，评估患者的抑郁程度。>17分表示轻度抑郁，17～24分表示中度抑郁，>24分表示重度抑郁。（3）观察治疗前后匹斯堡睡眠指数（PSQI）评分变化情况，评估患者的睡眠状况，PSQI评分分值在0～21分，评分总分越高，睡眠质量越差。（4）观察治疗过程中不良反应发生的情况，评估治疗方法的安全性。

1.7 疗效标准 临床疗效主要分为 4 个等级，临床痊愈：中医证候积分减少率≥95%;显效：中医证候积分减少率≥ 70%;有效：中医证候积分减少率≥ 30%;无效：中医证候积分减少率<30%。中医证候积分减少率=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前積分×100%。

1.8 统计学方法 数据的统计分析采用SPSS 23.0统计软件进行。中医证候积分、 HAMD 评分、PSQI量表评分等计量资料以（x±s）表示，计数资料以（%）表示。组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验;若资料不符合正态分布或方差不齐则采用非参数检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 治疗组总有效率为83.3%，对照组总有效率为70.0%，治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 2组治疗前后中医证候积分比较 2组治疗前中医证候积分无统计学意义（P>0.05）。2组患者治疗后中医证候积分均较治疗前降低（P<0.05），且治疗组优于对照组（P<0.05），见表2。

2.3 2组治疗前后 HAMD 评分、PSQI量表评分比较 治疗前2组患者HAMD评分、PSQI评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后2组的患者的HAMD评分、PSQI评分均低于治疗前（P<0.05），且组间比较差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 2组患者不良反应发生情况比较 在2组患者治疗的过程中，治疗组的不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

3 讨论

抑郁障碍作为我国常见的精神障碍之一，影响患者的工作和生活，发生抑郁障碍的原因多种多样，长期的慢性躯体疾病是导致发生抑郁障碍的原因之一，而CKD患者发生抑郁障碍主要在于体内的慢性炎症反应，同型半胱氨酸升高导致的不宁腿综合征影响患者睡眠，以及社会心理因素等多种因素导致的[3]。针对抑郁障碍的治疗目前主要使用抗抑郁药，此类药物种类繁多，根据患者不同的情况，选择不同的药物，氟哌噻吨美利曲辛片是噻吨类神经阻滞剂氟哌噻吨和双相抗抑郁剂美利曲辛的复合制剂，CKD合并抑郁障碍患者使用该类药物时，虽然疗效确切，但因其肾功能的下降，会出现不同程度的副作用。

中医上无抑郁障碍的病名，根据其临床症状，中医学的“郁证”与现代医学抑郁障碍的表现最为相近。《中医百病名源流.郁》解释郁证作为病名至少有两个基本含义，其一指的所谓五运气复所致之郁，即五气之郁，其二所指七情内伤所致之郁，即“情志之郁”。历代医家对郁证都有所描述，但也不外乎这两种含义，明代以后，医家逐渐把“情志之郁”作为郁证的主要内容[8]，这也与现代医学的抑郁障碍更为贴近。

吾师认为CKD的基本病机为脾肾亏虚为本，湿浊、瘀毒为标，本虚标实，而郁证的病机主要是情志所伤，肝气郁结。CKD合并郁证患者病位主要在肝，与脾肾关系密切。脾藏营，营舍意，脾胃居于中焦，脾升胃降，对人体气机升降出入的正常进行起着枢纽作用，同时，脾胃为后天之本，对脑神的荣养起着不可或缺的作用。因此，脾虚可导致气机升降失常，脑神不畅，或脾虚气血生化乏源，脑神失养导致郁证的发生。中医五脏神理论认为，肾神为志，志出灵敏技巧和智慧。肾志的作用和功能取决于肾精的作用和功能，肾精盛则人体脑髓满，脑海充则脑神旺，肾精不足则脑神亏，脑神衰。同时，肾志的不足，代表了肾气元阳的疲弱，影响了肝的生发舒展之力，导致肝气郁结。郁证患者肝气郁结，横逆犯脾，脾失健运，气血生化乏源，心失所养，神失所藏，即所谓忧郁伤神。因此，治疗CKD合并郁证要兼顾两者，在健脾益肾固其本的基础上疏肝解郁。吾师经过多年临床实践，结合CKD和郁证的病因病机特点，自拟健脾益肾解郁方。方中重用黄芪，补气健脾，又能利尿消肿，为君药，党参补脾益肺，生大黄泄浊祛瘀，柴胡、郁金、香附疏肝理气，行气解郁，以主肝木疏泄条达之性，共为臣药，山茱萸、熟地滋补肝肾，茯苓健脾渗湿，泽泻、车前草利湿泄浊，健脾益肾的同时祛湿泄浊，合欢皮解郁安神，川芎、玫瑰花行气解郁加强解郁安神的作用，白芍养血柔肝，能疏肝解郁而畅气血，以主肝木疏泄条达之性。当归能养血利血，以补肝之体，且当归又有和血调血之功，以上二药，即补肝之体，又和肝之用，作用并治，可敛肝气之横逆，以上共为佐药。方中用大量补脾益肾之品，配合利水渗湿之药，相辅相成，使扶正而不留邪，祛邪而不伤正。方中健脾益肾与疏肝理气并用，既注重郁证肝气郁结的标证，又注重CKD脾肾亏虚的本质病机，标本兼治，补泄并用。现代药理研究表明黄芪-当归-川芎，能减少异常的血流剪切力，保护内皮细胞，减缓肾小球硬化的进程[9]，党参、山茱萸具有保护神经、抗氧化的作用[10-11]，柴胡-郁金的多种成分可通过多靶点、多通道产生抗抑郁作用[12];大黄能促进尿素、肌酐从肾脏排出，保护肾功能[13];香附挥发油能平衡中枢胆碱能系统、提高5-羟色胺（5-HT）产生抗焦虑作用[14]。合欢皮黄体酮通过保护海马神经元产生抗抑郁作用[15]。

根据研究结果我们可以得知，在中医证候积分方面，2组患者中医证候积分均下降明显，且治疗组下降率优于对照组（P<0.05），说明健脾益肾解郁方在改善患者临床症状方面优于对照组。在HAMD 评分和PSQI量表评分方面，2组治疗后的HAMD 评分和PSQI量表评分均有所下降，但治疗组优于对照组（P<0.05），说明治疗组对患者的抑郁症状和睡眠状况改善更明显;在不良反应方面，治疗组不良发生发生率明显低于对照组，说明健脾益肾解郁方能降低不良发生发生率，安全性较好。

综上所述，健脾益肾解郁方联合氟哌噻吨美利曲辛治疗慢性肾脏病抑郁障碍是有效的，除了能减轻患者的临床症状，还能明显改善患者的生活质量，减少单纯西药治疗带来的依赖性和副作用，全面改善患者的体质和耐受性。

参考文献：

[1]Wang H.Prevalence of chronic kidney disease in China-Authors reply[J].Lancet，2012，380（9838）：214-216.

[2]Suetonia Palmer，Mariacristina Vecchio，Jonathan C.Craig. Prevalence of depression in chronic kidney disease：systematic review and meta-analysis of observational studies[J].Kidney Int.2013 Jul，84（1）：179-191.

[3]经铃，简桂花.慢性肾脏病患者合并抑郁症的研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志，2017，18（10）：926-928.

[4]凌河，王小琴，韩四萍等.非透析慢性肾脏病患者合并抑郁、焦虑的前瞻性观察研究[J].临床肾脏病杂志.2017，17（3）：136-142.

[5]李凌江，马辛.中国抑郁障碍防治指南[M].2 版.北京：中華医学电子音像出版社，2015：5-10.

[6]国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则（试行）[S].北京：中国医药科技出版社，2002：168-170.

[7]国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[S].南京：南京大学出版社，1994：20.

[8]吴勉华，王新月.中医内科学[M].北京：中国中医药出版社，2012：352.

[9]张严，郭兆安，刘迎，等.基于网络药理学的黄芪-当归-川芎治疗糖尿病肾脏疾病机制研究[J].中医临床研究，2021，13（4）：1-6.

[10]谢琦，程雪梅，胡芳弟，等.党参化学成分、药理作用及质量控制研究进展[J].上海中医药杂志，2020，54（8）：94-104.

[11]周迎春，张廉洁，张燕丽，等.山茱萸化学成分及药理作用研究新进展[J].中医药信息，2020，37（1）114-120.

[12]张梓琪，高才植，殷晓莉，等.从分子学角度探讨柴胡-郁金对卒中后抑郁潜在作用机制.中医药临床杂志[J].2021，33（1）：17-21.

[13]宋侠.大黄的药理及在肾脏病中的运用[J]，中国现代药物应用，2017，11（3）：191.

[14]李世英，谢云亮.香附挥发油对慢性束缚应激小鼠焦虑行为的影响[J].中药与临床，2018，40（10）：2140-2143.

[15]施学丽，杜正菜，夏猛，等.合欢花总黄酮对抑郁模型大鼠海马CA3区BDNF和 TrkB 表达的影响[J].中国实验方剂学杂志，2013，19（18）：198-201.

（收稿日期：2021-06-28）