特立帕肽预防骨质疏松椎体压缩性骨折PVP术后再发骨折的临床研究

郝锰 李君 金沧海 栾晓娜 栾舰 历强 孔猛 林勇

(青岛市市立医院脊柱外二科，山东 青岛 266071)

骨质疏松椎体压缩性骨折(OVCF)是导致老年人致残率高及生活质量下降的常见原因[1]。椎体成形术(PVP)由于其迅速且明显的止痛效果，以及具有创伤小、并发症少、操作简单等优势，目前已经成为临床上治疗无神经损伤OVCF的常用手段[2]。但OVCF作为骨质疏松这种全身性骨骼系统疾病的并发症之一，其局部的手术治疗仅能通过稳定骨折部位、恢复椎体力学强度来缓解疼痛，短期内虽然提高了患者的生活质量，骨质疏松本身未得到处理，实际上是“治标不治本”。研究表明，手术椎体再压缩、邻近节段再发骨折、骨水泥不稳定以及术后残留疼痛等问题仍然是困扰患者并且降低其生活质量的重要因素[3]。

唑来膦酸和特立帕肽是两种不同类型的抗骨质疏松一线药物[4-5]。目前研究发现，将唑来膦酸作为PVP术后抗骨质疏松药物，可以有效改善患者临床症状，利于伤椎的恢复[6-7]。但该药物作用机制是抑制破骨细胞活性，降低骨转换率，因此其对骨质量的提升效果有限，特别在骨折的愈合期间，有效提高椎体骨量，加快其重建速率则更加重要；特立帕肽作为第一个被证明有成骨作用的抗骨质疏松药物，可刺激成骨细胞生成新骨，调节成骨细胞活性[8]。足疗程地应用特立帕肽以促进骨形成、达到快速骨重建的治疗策略[9]，在理论上更加符合椎体骨折愈合的病理生理进程，也符合精准医学的治疗理念。但目前为止，有关特立帕肽或唑来膦酸治疗对预防PVP术后新发椎体骨折(NVCF)及临床疗效的较大数据的综合性对比研究甚少。本研究通过Logistic回归及混合线性模型校正对比分析PVP术后应用特立帕肽或唑来膦酸治疗患者新发OVCF(NVCF)事件及生活质量和疼痛评分来评估其疗效，为临床选择更优治疗方案提供数据参考。

1 对象与方法

1.1

回顾性分析2013年10月—2020年11月我院脊柱外科由同一医生进行PVP手术的291例女性OVCF患者的临床资料。纳入标准：①绝经后至少5年，并且诊断为原发性骨质疏松或者激素性骨质疏松症者；②至少发生过一次OVCF者；③骨密度T值≤-2.5者；④术后均口服抗骨质疏松的基础药物(钙尔奇D 1 000 mg和维生素D 400～1 200 U)，无其他特殊治疗，同时完成特立帕肽12个月或唑来膦酸3年治疗者。排除标准：①因原发或继发骨转移瘤、多发性骨髓瘤等行PVP手术者；②合并有成骨不全症、高钙血症、Paget病或甲状旁腺疾病等的患者；③术前接受过除钙剂、维生素D以外包括特立帕肽、雌激素、双膦酸盐或降钙素等抗骨质疏松药物治疗者。随访期间，特立帕肽组有4例患者未完成1年TPTD的治疗，另有1例在随访阶段失访；唑来膦酸组共20例患者在不同阶段失访，未完成3年治疗及1年的随访；这些患者所有随后的资料则未计入统计数据内。最终特立帕肽组94例和唑来膦酸组172例纳入后续研究。

1.2

收集两组患者入院时一般临床资料，包括年龄、体质量指数(BMI)、基线骨密度(BMD)、糖皮质激素应用史、基础疾病史及既往骨折的位置和次数等，其中骨折的位置分为胸段(T5～T10)、胸腰段(T11～L2)及腰段(L2以下)；出院时和术后3个月、6个月、1年、2年、3年、4年的治疗和随访期间的NVCF发生情况、健康相关生活质量评分(EQ-5D)[10-11]以及腰背部VAS评分。其中EQ-5D评分越接近于1，患者生活质量越高。NVCF的诊断见相关文献标准[12]。

1.3

采用Logistic回归分析并确定糖皮质激素应用史与特立帕肽两种协变量之间的交互作用，根据激素使用情况分为两组：激素应用组及未应用激素组。随后运用Logistic回归模型对激素应用情况进行分组分析，分别比较激素应用组及非激素应用组特立帕肽对于NVCF保护作用的相对风险比。该模型其余协变量包括年龄、BMI、既往骨折位置、骨折次数及基线BMD。

运用重复测量资料的混合线性效应模型(LMMRM)对协变量包括基线值、年龄、BMI、骨折次数、基线BMD、糖皮质激素应用史及类风湿疾病史、脊柱退变疾病史校正之后，评估特立帕肽相对于唑来膦酸对患者EQ-5D及腰背部VAS评分所产生的保护效应，同时预测其随治疗时间的变化趋势。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1

两组患者的一般资料比较，仅骨折次数差异有显著性外(z=-3.401，P<0.001)，其他指标比较差异无显著性(P>0.05)。见表1。

表1 特立帕肽组及唑来膦酸组患者一般资料比较

2.2

特立帕肽组患者1～4年随访期间每年NVCF的构成比分别为4.0%、4.0%、3.0%、2.0%；唑来膦酸组分别为5.7%、5.3%、5.5%、7.0%。校正了年龄、BMI、基线BMD、糖皮质激素应用史、既往骨折位置及次数等相关协变量后，特立帕肽组相对于唑来膦酸组在第1年时NVCF构成比无明显差异(P>0.05)；在第2～4年，相对于唑来膦酸组，特立帕肽对于NVCF事件均表现出了一定的保护作用(第2年OR=0.149，95%CI=0.021～0.741,P<0.05；第3年OR=0.011，95%CI=0.004～0.133，P<0.01；第4年OR=0.017，95%CI=0.001～0.222，P<0.01)。

Logistic回归分析显示，除了不应用特立帕肽以外，高龄、低基线BMD、胸腰段骨折、既往多次骨折、糖皮质激素应用史均是新发椎体骨折的危险因素，同时特立帕肽和糖皮质激素应用史两协变量间具有明显的交互作用，预测值为-2.947，P<0.05(表2)。因此，对于既往是否应用糖皮质激素两个亚组之间进行了进一步分析(表3)，校正的协变量包括年龄、BMI、基线BMD、骨折位置、既往骨折次数，发现糖皮质激素亚组特立帕肽治疗NVCF的相对风险更低(OR=0.002,95%CI=0.001～0.103)。

表2 特立帕肽治疗对于NVCF效应的Logistic回归分析

表3 不同亚组间特立帕肽治疗对于NVCF效应的Logistic回归分析

2.3

如表4及图1所示，经重复测量混合线性效应模型校正年龄等协变量以后，相对于唑来膦酸组，特立帕肽组中患者腰背部VAS评分随着治疗时间的延长表现出了逐渐降低的趋势(特立帕肽治疗与时间的交互效应比率为-3.381/每一随访区间，P<0.01)，而健康相关生活质量评分EQ-5D则表现出了逐渐升高的趋势(交互效应比率为+0.038/每一随访区间，P<0.01)。另外，所有协变量中潜在增加患者腰背部VAS评分(正向效应)的因素有高龄、低基线BMD、类风湿病史、合并脊柱退变性疾病等；具有潜在降低患者生活质量效应(EQ-5D评分降低)的因素除高龄、低基线BMD、类风湿病史、合并脊柱退变性疾病外，还包括糖皮质激素应用史等。

表4 应用重复测量混合线性效应模型评估特立帕肽治疗对健康相关生活质量评分的影响

3 讨 论

PVP在骨质疏松椎体压缩性骨折治疗中的有效性早已被公认，但该类患者随访过程中临床症状的复发是脊柱外科医师需重点关注的问题[13]。随着年龄增长，未经系统治疗的情况下，患者术后骨量会进一步下降，骨密度、椎体强度也进一步下降。研究表明，骨质疏松作为一种全身性疾病，是引发患者PVP术后再骨折的独立危险因素，也是引起术后持续性腰背疼痛、影响手术疗效及患者生活质量的重要原因[14]。本研究结果也显示，脊柱基线骨密度较低是PVP术后新发椎体骨折的危险因素之一。因此，从精准医学治疗的角度来讲，术后持续应用抗骨质疏松药物，提高患者骨骼质量，是降低再发骨折率，改善患者术后生活质量的关键措施。

a为两组校正后EQ-5D评分变化趋势，b为两组校正后VAS评分变化趋势

唑来膦酸和特立帕肽分别属于抑制骨吸收及促进骨形成的两种代表性药物。双磷酸盐类能够抑制骨的吸收，从而降低骨的转换率，使骨盐沉积，最终降低骨折的发生率；唑来膦酸是含氮的双膦酸盐，摄入体内后首先进入破骨细胞，抑制法尼基焦磷酸合成酶的活性，诱导破骨细胞凋亡，减少骨质吸收，从而达到抗骨折的作用[15]。当前研究表明，OVCF患者PVP后的唑来膦酸治疗相对于未应用组可有效改善患者疼痛评分、骨密度及骨标志物等指标，调节免疫系统稳定，降低再骨折率[16-17]。特立帕肽是目前最常用的促成骨药物，其所含的甲状旁腺激素可直接作用于成骨细胞，通过激活cAMP依赖的蛋白激酶A以及钙依赖的蛋白激酶C的信号通路调节成骨细胞的活性，发挥促进骨形成的作用，起到强化骨结构、增加骨力量与骨强度以及促进骨折愈合和结合率等的作用[18-19]。袁举等[20]在2年随访期的研究中发现，骨质疏松压缩性骨折经皮穿刺后凸椎体成形术(PKP)术后联合甲状旁腺激素治疗相对于单独PKP治疗，能更有效地提高患者的生活质量，增加骨密度，降低椎体再发骨折的风险。目前，关于两种药物在促进骨质疏松骨折愈合、提高患者生活质量的优先选择方面的大样本对比性研究报道仍然较少。

OVCF患者通常骨质量已经处于较低水平，无论是骨合成还是骨吸收水平均无法维持正常，特别是在PVP手术骨水泥植入以后，骨合成的水平对骨折的愈合以及骨水泥与周围骨微结构的牢固铆接、预防骨水泥移位至关重要。当前研究表明，特立帕肽可以有效加速骨质疏松女性骨折的愈合和改善其功能[21-22]。因此，从理论上说，术后首先应用特立帕肽促进骨合成以提高总体骨量，可以做到“开源”；而应用唑来膦酸抑制骨吸收减少骨量流失的策略，仅仅是在老年人本就为数不多的骨量上“节流”，相比较而言促成骨的用药方式更加适合用于PVP术后这种机体亟需提高骨合成水平的状态。

在本研究还发现，相对于唑来膦酸治疗，特立帕肽可以更有效地降低PVP术后4年随访期内新发骨折的风险，同时能够有效缓解术后持续腰背痛并提高患者的生活质量，这也与既往的相关研究结论相一致[23]。特别是对于糖皮质激素所致的骨质疏松(GIOP)，此类患者骨代谢的主要特点是持续性骨形成水平下降[24]，特立帕肽治疗对于该亚组中新发椎体骨折风险的保护作用相对于未应用糖皮质激素者更加明显，在一定程度上验证了该理论的合理性，也为临床GIOP的治疗提供了一种更优选择。

另外本研究也发现，高龄、低基线BMD、胸腰段的骨折、既往多次骨折、糖皮质激素应用史均是新发椎体骨折的危险因素，这些结果与既往的研究相一致[25-26]，提示对于此类患者我们在进行了PVP后应该着重警惕再骨折的发生。

综上所述，本研究首次对较大样本临床数据资料，通过Logistic回归及重复测量资料混合线性模型校正干扰因素之后证明了相对于唑来膦酸治疗，12个月的特立帕肽治疗在降低PVP术后再发骨折的风险及提高患者的生活质量方面更加有效。需要特别提出的是，特立帕肽的推荐使用疗程为24个月，有研究表明随着疗程的延长(6、12、24月)，患者的骨量呈递增的趋势[9]。但由于本地区医保限制，特立帕肽使用时长为12个月，这也是本研究的缺陷之处。本研究中特立帕肽治疗仅针对于女性患者，缺乏对男性患者适用性的判断；同时由于回顾性研究固有缺陷，缺少对于骨密度及骨代谢指标的相关检测分析，这也导致除了新发骨折率等指标以外，不能更加客观地说明两种治疗方法的优劣性；另外研究观察窗仅为4年，更长的随访时间及更大的样本分析将更有说服力。