BDNF、proBDNF及mBDNF/proBDNF与抑郁症的相关性研究

郭沛鑫，王玉莲，吴海妹，雷 娜，许苑南，解宇环，熊 磊

(云南中医药大学，云南 昆明 650500)

抑郁症是一种高患病率、髙自杀率、易复发、易致残的常见神经精神性疾病，其主要临床表现为情绪低落、兴趣缺乏和快感缺失等症状，同时还伴随着认知功能障碍、记忆减退和自杀行为等[1]。抑郁症的发病率较高，在美国的终身患病率可达到16.9%，世界卫生组织预计到2030年，抑郁症将会成为人类丧失工作能力和死亡的主要原因[2]。虽然经过几十年的研究，但抑郁症的发病机制目前仍未完全阐明。传统研究认为抑郁症的发生与脑内的单胺类神经递质失调有关，大量的研究证实了这点并提出了经典的抑郁症的“单胺递质假说”[3]，该假说主导并影响着目前抗抑郁药物的研发和临床应用。然而临床发现这些药物起效慢，用药以后不良反应明显[4]，患者还表现出部分缓解或不缓解，甚至反复发作，临床治疗效果并不佳[5]。上述结果提示，抑郁症可能还存在着其他的病理机制。目前，关于抑郁症提出的假说还有“脑奖赏通路受损假说”，“下丘脑-垂体-肾上腺素(HPA)轴功能异常假说”以及“神经营养假说”[6]，其中基于神经可塑性提出的神经营养假说在目前的抗抑郁研究中占据重要地位。本文就与神经可塑性调节相关的脑源性神经营养因子(包括前体蛋白和成熟体)与抑郁症的相关性进行综述，以期探讨抑郁症的发病机制，从而为临床药物的应用和新药研发提供合理依据。

1 神经可塑性与抑郁症

脑部的神经连接和神经环路易受环境因素的影响而发生可塑性调节，其在结构和功能上均具有很强的适应性和重塑能力，终生处于重组和修饰的过程中[7]。神经可塑性中的突触可塑性是大脑信息储存和处理的基本机制，突触可塑性会随着外界环境改变而做出相应的变化，包括强化和弱化，即长时程增强(long-term potentiation,LTP)和长时程抑制(long-term depression,LTD)[8-9]，表现为突触活动导致的传递效率的减弱或增强。突触可塑性包括结构可塑性和功能可塑性，结构的可塑性是其功能可塑性的基础，二者密不可分[10]。抑郁发生时，突触可塑性发生改变。研究发现，慢性不可预知性温和刺激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)所复制的抑郁模型大鼠，应激造成海马树突棘减少，在体电生理实验检测发现，应激使CA3-CA1之间的突触基础传递减弱，动物出现了抑郁样状态[11]。结构决定功能，从结构影响到功能发生改变，是一种持续时间相对较长的调节过程，而抑郁症也是一种慢性、易复发并且病程较长的脑部疾病[7]。提示抗抑郁药物效应的延迟发挥可能与中枢神经系统结构和功能的可塑性变化有关，而与突触可塑性调节相关的蛋白分子可能在抑郁症的发生发展过程中起着重要作用。

2 BDNF与抑郁症

基于神经可塑性提出的抑郁症的“神经营养学说”，使得脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)成为近几年抑郁症研究的热点。“神经营养学说”认为中枢系统中的BDNF表达水平下降后，神经元失去营养从而萎缩，突触可塑性降低，脑功能失调，从而引发抑郁症[12]。BDNF在中枢神经系统尤其是海马和皮质的分布较多[13]。BDNF对神经元的形态结构和功能活动起着重要的调节作用，终生调控着神经元的生长发育、分化和修复保护活动。有证据表明BDNF是一种突触可塑性调节分子，其表达的减少将直接导致海马神经元萎缩和丧失[7]。在抑郁症患者死后的尸检中发现，海马区体积相比正常死者有所萎缩，同时也检测到抑郁患者海马和前额叶皮质中的BDNF水平相比正常对照组有所下降[14]；Duman等[15]首先发现，成年小鼠接受抗抑郁药(包括三环类抗抑郁剂，五羟色胺再摄取抑制剂和其他抗抑郁药)治疗约3周，并进行电击治疗，海马中BDNF mRNA的表达增加；Larsen等[16]也报道了同一组大鼠在慢性不可预测应激下长期服用两种不同药物(丙咪嗪和文拉法辛)后，在腹侧海马的CA3区域以及背侧海马的齿状回BDNF mRNA的表达均增加；另外，重症抑郁患者的血清中BDNF的含量也低于正常对照组，而实验证明BDNF可由外周循环通过血脑屏障，也可从脑中进入血液[17]，外周血BDNF水平与中枢系统中的BDNF表达水平密切相关，并且平行表达，外周血BDNF水平可间接反映海马等脑区BDNF表达水平[18-19]，以上提示抑郁样行为在本质上与大脑 BDNF表达有很大的关联。临床已将BDNF在血清和血浆中的测定作为诊断抑郁症等精神疾病的生物标志物[20]，认为BDNF含量下降标志着抑郁症的发生[21]。然而临床研究发现，虽然抑郁症患者血浆中的BDNF水平较正常人低，但全血中的BDNF水平却并未下降[22]；对因重症抑郁而自杀的患者进行尸检表明，虽然海马、前额皮层中BDNF的减少尤为明显，含量显著低于正常人群[11]，但死前服用过抗抑郁药物治疗的死者海马区的BDNF水平相比未服用抗抑郁药的死者又是上调的[22]；另有文献报道，男性血浆BDNF水平和抑郁密切相关，但与之前的报道相反，较低BDNF水平的男性在对应激的敏感性及抑郁征兆测评中的得分反而相对较低(得分越高表明抑郁症状越明显)，从而表现出更强的责任感和外向的性格特征[23]；此外，还有研究表明，躁郁症患者，尤其是长年患病人群，血浆BDNF水平反而升高[24]。这些研究结果均对以往认为低水平的BDNF是抑郁的指征的传统认识提出了新的挑战。提示抑郁症的诊断仅以BDNF为生物标志物可能存在局限性。

3 proBDNF与抑郁症

BDNF基因的产物首先是其前体蛋白(pro-brain-derived neurotrophic factor,proBDNF)，proBDNF释放出来后在胞内和胞外的蛋白水解酶作用下，裂解为成熟形式的BDNF(mature BDNF,mBDNF)[25]。传统认为proBDNF仅仅只是一个没有活性的前体物质，但最近的研究表明，proBDNF对调节神经元的存活具有重要作用[26]。运用抗体检测相关技术证实,proBDNF存在于人脑的大多数区域,包括大脑皮质、海马、杏仁核、基底核、小脑及丘脑,通过比较proBDNF和mBDNF在动物中枢神经系统中的分布,二者强染色部位主要位于大脑皮质、海马、中脑以及延髓等区域,可看出两者分布基本相同。也有研究表明，在蛋白抑制酶存在的情况下，中枢神经系统的神经元去极化时主要分泌的就是proBDNF[27-28]，并且脑中绝大部分的mBDNF是以前体的形式分泌的[28-29]。与mBDNF营养神经元作用所不同的是，研究发现proBDNF与其高亲和力受体p75神经营养因子受体(p75 neurotrophic factor receptor,p75NTR)结合后,可诱导细胞凋亡、抑制突触可塑性[26]。proBDNF对神经元的再生修复具有抑制作用，且可以加剧脊髓损伤后神经元的坏死与凋亡[30],诱导神经突起和神经肌肉接头结构的瓦解、强化海马LTD等[31]；proBDNF还可增强交感神经元和基底前脑神经元凋亡[26]。一些脑部疾病的发生与proBDNF的失调有着密切的联系：如老龄鼠的记忆损伤[32]、Alzhimer病模型动物的认知功能障碍[33]等都与proBDNF和p75NTR的表达在海马区的上调有关；此外，重症抑郁患者血清中proBDNF和p75NTR表达水平也明显高于正常对照组[34]。由此可见，proBDNF不仅作为BDNF的前体物质存在，其本身也参与到抑郁症等一些神经性疾病的发生发展中。

4 mBDNF/proBDNF与抑郁症的相关性

基于proBDNF和mBDNF之间的转化关系，以及二者在生物体内的变化情况，mBDNF/proBDNF比值可在一定程度上反映二者对神经细胞正反向调节作用的总趋势，这个趋势与抑郁症发病和抗抑郁治疗作用之间存在着相关性[18]。研究发现，在CUMS模型大鼠中，慢性应激使得动物海马中的BDNF表达下降，树突棘密度减小，而在应激的同时海马微量注射外源性BDNF可反转CUMS所引起的这两种抑郁样行为表现；同时，正常动物组海马区注入外源性proBDNF，动物产生了抑郁样行为和树突棘丢失[11]。对慢性应激过程不同时间段的BDNF和proBDNF的表达进行类似跟踪性的检测, 发现在应激1周时，proBDNF蛋白表达量升高，同时BDNF的表达也相应升高，mBDNF/proBDNF比值没有变化，动物没有出现抑郁样行为表现[11]；而在3周应激结束时，proBDNF的蛋白表达量显著高于mBDNF，mBDNF/proBDNF比值表现出显著的下降，此时观察到动物出现典型的抑郁样行为表现[11]；提示二者比值的失调在诱导抑郁样行为和神经元结构改变中起着关键作用。mBDNF和proBDNF与多种神经退行性疾病的发生发展密切相关，Alzhimer病、重度抑郁症、双相情感障碍疾病及精神分裂症中都有外周血或脑脊液中mBDNF水平降低、proBDNF水平相对异常增高的现象出现[35-36]，因此，要区分开这些与抑郁症中、早期有相同病症的疾病，单纯的看BDNF表达水平的降低或proBDNF的表达的升高就可能不太确切。研究发现mBDNF与proBDNF比值可以成为鉴别抑郁症和躁郁症的关键因素：通过ELISA检测，躁郁症和抑郁症患者血清中的mBDNF/proBDNF比值均低于受试健康对照组，而躁郁症组和抑郁症组相比较时，躁郁症患者的血清中，mBDNF/proBDNF比值要高于抑郁症组[37-38]；在抑郁症的治疗中，电休克(electroconvulsive shock，ECS)治疗是一种有效的治疗手段，但同时会造成认知缺陷的不良反应，而异丙酚的加入治疗就能够大大改善这一不良反应，其机制是降低了CUMS抑郁模型动物海马中胞外裂解酶tPA(tissue plasminogen activator)抑制剂tPA-1的浓度，增加了tPA的浓度，从而促进了proBDNF向mBDNF的转化，降低了proBDNF/mBDNF的比值[39]；mBDNF能够促进海马神经元细胞增殖，从而修复缺损的细胞，在给予外源性抗proBDNF血清预处理后可见神经元细胞层次紊乱，提示在正常状态下proBDNF与mBDNF处于一种动态平衡状态，二者共同维持细胞的增殖与分化，当给予抗proBDNF血清后，打破了proBDNF和mBDNF之间的动态平衡[40]。

综上，在抑郁症的诊断中，仅看BDNF的表达水平不够准确，而对于抑郁症的发病，mBDNF和proBDNF二者之间的转化平衡可能是重要的病理机制[18]。神经营养因子的阴阳假说(the yin and yang of neurotrophin action)为mBDNF与proBDNF及二者的比值与抑郁症发病的关系提供了一个合理的解释[41]。该学说认为，mBDNF与酪氨酸蛋白激酶B受体(tyrosine Kinase B receptor,TrkB)结合并具有“阳”的功能，能营养神经元，促进突触可塑性；同时，proBDNF具有“阴”的作用，通过结合p75NTR受体，可诱导神经元死亡，抑制突触可塑性、介导负性调节海马锥体神经元树突的形态和数目[41]。在病理情况下，BDNF的表达分泌或裂解出现障碍，mBDNF的水平下降，导致促进存活的信号受到削减，而相对增加的proBDNF与p75NTR受体结合后对神经细胞发挥负性调控[42]。mBDNF和proBDNF均大量存在于生物体内，对调节生物功能活动都有着重要意义，在正常情况下，proBDNF转化为BDNF，二者应该是处于动态平衡关系，而当二者之间的动态平衡被破坏了，阴阳平衡关系失调了，疾病也就会发生。

综上所述，抑郁症的发生机制与神经系统内mBDNF和proBDNF二者之间的转化平衡密切相关。mBDNF/proBDNF的值综合反映了BDNF的正性和负性调节因素的作用趋势，相较于以往仅根据BDNF的水平变化展开的关于抑郁症的发病机制以及抗抑郁药物作用的研究，该比值更具有客观性和全面性。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。