中医药治疗2型糖尿病胰岛素抵抗研究进展

赵 博，张 意，王 淼，周时高

(上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032)

糖尿病是危害人类健康的重大疾病之一，是全球性公共卫生问题，近年来我国糖尿病患病率不断攀升，高达10.9%[1]，其中以2型糖尿病为主。研究发现，胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是2型糖尿病发生、发展的重要因素，且贯穿于2型糖尿病发病的全过程[2]。因此，有效改善胰岛素抵抗是治疗2型糖尿病的关键。目前2型糖尿病胰岛素抵抗的发病率越来越高，有效控制率却不容乐观。据调查显示, 城市居民的治疗比例为41.8%，而农村居民仅为27.6%, 且接受治疗的患者中只有一半患者的血糖水平得到有效控制[3]，该病不仅危害人类的健康，也给患者造成了较重的经济负担，因此探究针对该病的有效研究方法更加迫切。目前西药治疗主要采用磺脲类、双胍类改善胰岛素抵抗，但随着病程的进展以及对药物的依赖逐渐增加，容易出现肾功能不全等并发症[4]，不良反应明显。中医药以其独特的优势在临床大放异彩，本文从中医药角度论治2型糖尿病胰岛素抵抗的研究进展，旨在为临床治疗及科研提供更广泛的思路。

1 2型糖尿病胰岛素抵抗的现代研究现状

糖尿病是胰岛素分泌和(或)作用缺陷引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，2型糖尿病由胰岛素抵抗和β细胞胰岛素分泌缺陷导致。IR即胰岛素的敏感性和反应性减低，指胰岛素在糖摄取和利用方面受损，单位胰岛素产生的生物学效应低于预期正常水平，而产生的一系列病理变化和临床表现，现代研究表明，IR主要由遗传及环境因素共同引起[5]，与肥胖、慢性高血糖和高血脂等多种因素相关。目前IR的评价指标主要有：高胰岛素-正常血糖钳夹技术、稳态模型胰岛素抵抗指数(Homa-IR)、胰岛素敏感性指数(ISI)、空腹胰岛素抵抗指数(FIRI)、微小模型技术(MMT)等。目前针对原发性或遗传性IR尚无行之有效的治疗方法，对已表现为胰岛素抵抗的人群，治疗思路主要是刺激β细胞分泌胰岛素、增强胰岛素的敏感性以及促进葡萄糖降解等作用来改善IR，以期达到纠正代谢紊乱，使血糖、血脂、血压降至正常或接近正常，消除症状，防止或延缓并发症，提高生活质量，延长寿命的目的。2型糖尿病胰岛素抵抗属于慢性进展性疾病，不同的患者在不同的阶段对于不同证型有不同的治疗方法，单纯使用西药短期有效果，可是长期使用会产生耐药, 相比之下，中医药发挥着不可替代的作用, 受到越来越多的重视及研究。

2 2型糖尿病胰岛素抵抗的中医内涵

在世界医学史中，祖国医学对糖尿病的认识最早，且论述详细。糖尿病在中医记载中属“消渴症”

的范畴, 消渴是由于情志失调、饮食不节、禀赋不足、劳欲过度等致使机体阴津亏损，燥热偏盛出现以多饮、多食、多尿、形体消瘦，或尿甜为特征的一种疾病。“消渴”病名首见于《内经》，根据其发病因素及临床表现不同，又有消瘅、膈消、肺消、消中等名称的记载，历代医家对消渴的病因病机多有阐述，主要形成了三消说、阳虚致渴说、肝气不遂说、痰饮淤血说等观点[6]。早在《素问·奇病论》中就有提到：“此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”中医没有血糖、胰岛素抵抗的说法和概念。从中医理论分析：饮食入胃，通过脾运化为水谷精微，产生气血精液，为人体提供所需的动力，类似于现代医学研究的能量代谢的过程，2型糖尿病胰岛素抵抗是机体对过剩能量的一种代偿反应机制，当能量积蓄过多，胰岛素就不能发挥正常的效应，糖脂代谢紊乱，进而引起IR[7]。认为该病是脏腑功能失调引起，主要涉及肺、脾、胃、肝、肾等脏腑，为痰、瘀、毒互结致病。中医药可以明显改善甚至逆转2型糖尿病胰岛素抵抗，且毒副作用小[8]，逐渐受到广泛的认可。

3 从脏腑论治2型糖尿病胰岛素抵抗

消渴的“三多”症状往往同时存在，但根据程度不同，而有上、中、下三消之分，涉及肺、脾(胃)、肾三脏，但随着医学的发展，越来越多的人提出消渴与肝亦有密切联系。

3.1从肺论治 肺消属上消，由肺热津伤引起，以肺燥为主。南宋·窦材《扁鹊心法·卷上》曰“一上消病人饮水三五升，乃心肺壅热”，金·刘完素《素问病机气宜保命集·消渴论》言“上消者，上焦受病，又谓之膈消，肺病也。多饮水而少食，大便如常，或小便清利，知其燥在上焦也，治宜流气润燥”，指出上消与肺热壅盛、灼液耗精有关。现代研究表明，肺脏可能是糖尿病慢性病变的靶器官之一，2型糖尿病患者存在以限制性通气功能障碍、小气道功能及弥散功能减退为主的肺功能损害，高血糖、IR、体质指数(BMI)升高等与肺功能下降密切相关，病变基础是微血管[9]。邱爱娟[10]用消渴方加减治疗肺热津伤型2型糖尿病胰岛素抵抗患者，消渴方中重用天花粉、生地黄等养阴增液润燥，配伍黄连清热降火，可有效刺激餐后胰岛素β细胞的分泌，补充机体缺乏的胰岛素，12周后治疗组的血糖、血脂、IR水平优于单独使用西药的对照组。沙参麦冬汤加味具有滋阴润肺之功，其可通过降低血清炎症因子、丙二醛(MDA)的水平，升高超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)的水平，从而减轻胰岛素抵抗[11]。玉屏风汤联合西药治疗2型糖尿病肺卫不固证，降糖、缓解IR疗效明显，不良反应小[12]。

3.2从脾(胃)论治 盖脾胃乃后天之本，根本受损则百恙生焉。《灵枢·本脏》提出“脾脆善病消瘅”，历代医家认为脾虚是消渴的主要病机之一，主张从脾论治。2型糖尿病胰岛素抵抗主要表现为糖脂、蛋白质等精微物质的代谢紊乱，脾主运化水谷精微，脾失运化则清气不升，精气下注，形成消渴。食物经胰腺分泌的各种消化酶消化过程，相当于脾腐熟水谷、升清降浊的过程，当人体处于脾虚状态时，胃肠功能会发生异常，导致肠道菌群微生态失衡，中药可以有效促进乳酸菌、双歧杆菌、厚壁菌等益生菌的生长，抑制梭杆菌、肠球菌等有害菌的繁殖，从而调节胃肠功能，常用的中药如白术、生地黄、黄连等[13]。复方如芩连葛根汤、升降散、参芪饮、姜黄石膏汤等可以调节胃肠道菌群，通过抑制体内LPS、胆汁酸、SCFAs等物质的合成，提高机体对胰岛素的敏感性，从而降低IR[14]。胰高血糖素样肽1(GLP-1)是胃-肠-胰岛轴环节中的一种重要的肠促胰岛素，GLP-1通过抑制Par-4/NF-κB信号通路，降低2型糖尿病胰岛β细胞凋亡和促进胰岛素分泌功能，减轻IR[15]；益气健脾经典方四君子汤就是通过促进GLP-1的分泌影响胃肠胰岛轴功能从而治疗2型糖尿病胰岛素抵抗，方中人参与白术配伍彰显益气健脾之功，辅以茯苓祛湿，应脾主运化水湿、喜燥恶湿之理，合方具有对抗乙酰胆碱作用，能有效调整胃肠运动与胃肠激素，提高巨噬细胞的吞噬功能增强机体的免疫力，更利于食物的化学消化和营养吸收过程[16]。健脾清化方适用于糖尿病、糖尿病前期等多种代谢综合征的治疗，其通过调节花生四烯酸COX、LOX代谢通路, 降低血清炎症因子12-HETE的水平，抑制9-HODE、13-HODE的形成以防止巨噬细胞脂质积累及炎症发展，从而提高糖耐量和胰岛素耐量，调节肠道免疫细胞，降低血糖，改善IR[17]。张愿等[18]研究参芪复方加味可以降低脾虚型2型糖尿病患者的血糖指标，升高SOD、NO等氧化应激指标，明显改善相关的中医证候、糖代谢紊乱及IR，还可以阻断代谢记忆并预防大血管病变。

3.3从肝论治 肝主疏泄，调控全身气血，气血不畅则影响机体功能，故“肝为万病之贼”。清代黄元御的《素灵微蕴·消渴解》载“而消渴之病，则独责肝木，而不责肺金”,《四圣悬枢》载“厥阴经证为风木之性，疏泄而枯燥，土湿水寒，木郁风动……肺津枯燥，则为消渴”，可知消渴病与肝有关，肝气郁结，郁而化热，燥热伤津而致消渴。《难经》曰“肝之积，名曰肥气”，即肥胖是因为肝脏积存了太多代谢不掉的糖脂，随着生活压力增大，越来越多的人因饮食不节、情志失调、肝气郁结而导致代谢紊乱，出现肥胖、脂肪肝、IR等疾病。现代研究表明，肝郁可导致下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)功能亢进，长期慢性应激反应使胰腺β细胞功能紊乱，糖脂代谢异常导致IR[19]，疏肝调肝治疗尤为重要。逍遥散以柴胡疏肝解郁，使肝气得以条达为君药，辅以当归、白芍补血柔肝、补肝体而助肝用，佐以白术、茯苓、甘草使营血生化有源，全方通过上调IRS-1/PI3K/GLUT4 信号通路的表达，调节胰岛内质网应激(ESR)水平，提高慢性应激反应下的胰岛素敏感指数(ISI)，改善IR[20]。滋水清肝饮有滋阴养血，清热疏肝的功效，能显著降低阴虚郁热型2型糖尿病患者血糖、胰岛素、HbA1c、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等指标，明显改善患者临床症状[21]。四逆散用于肝脾不和、阳郁厥逆之证，其通过下调肝脏内11βHSD1/GCs/GR信号通路，合理调节肝糖原的生成和释放，当进食后血糖逐渐升高时，促进多余的葡萄糖合成糖原储存在肝脏，当机体需要能量时，又反馈性地促进肝糖原转化为葡萄糖释放入血液中，使血糖保持稳定水平，缓解IR[22]。调肝泻火法能降低血清炎性因子水平，提高患者胰岛素敏感性、降低HOMA-IR，治疗2型糖尿病胰岛素抵抗效果显著[23]。

3.4从肾论治 肾为先天之本，历来医家推崇治肾为本。《金匮要略》专设消渴篇，重视肾在消渴病机中的地位，提出了白虎加人参汤、文蛤散等方药，尤其以肾气丸治疗消渴开创了补肾治消之先河。宋代《圣济总录·久渴》云“消渴之病，本于肾气不足，下焦虚热”，至明清时期，提出命门火衰不能蒸腾水气而致口渴溲多，强调以蒸液润燥、补益命门为主。肾藏精主水，主生殖发育, 故与代谢分泌、遗传因素有关的疾病当不离乎中医的肾，糖尿病的典型症状尿多、糖尿，按中医理论当责之于肾的固摄失司。肾气丸是治疗肾气不足的代表方，诸药在温补肾气的同时填补肾精，意在“精中求气”，微微生火，少火生气，赵群菊等[24]研究表明肾气丸可通过改善胰岛β细胞的功能，促进葡萄糖、脂肪酸及氨基酸等物质的代谢，降低FPG、血清胰岛素水平，肿瘤坏死因子(TNF-α)及瘦素含量，提高血清C肽含量，从而明显改善2型糖尿病肾阳虚大鼠的糖脂代谢及IR状况。六味地黄汤治以滋补肾之阴精为主，兼以清降虚火，该方可以提高2型糖尿病胰岛素抵抗大鼠肝脏磷酸化胰岛素受体底物2蛋白的表达水平，调整胰岛素信号的传导，修复胰岛细胞功能，保护胰岛结构[25]。六味地黄丸用于治疗2型糖尿病肾阴虚患者，控制血糖效果确切，能缓解症状并改善IR[26]。玉液汤常用于治疗2型糖尿病、尿崩症等属于气阴两虚者，具有益气滋阴、固肾止渴的功效，有研究表明其能上调胰岛素抵抗大鼠骨骼肌中GLUT-4mRNA的表达水平，提高胰岛β细胞功能，增加胰岛素敏感组织，从而改善IR，其还能增强血管内皮活性同时降低大血管病变的风险[27]。

4 从病理产物论治2型糖尿病胰岛素抵抗

4.1从痰湿论治 中医自古就有“肥人多痰”“肥人多湿”的经验之谈。《素问·通评虚实论》曰:“消瘅……肥贵人,则膏粱之疾也。”即现代人常因饮食不节，嗜肥甘厚腻，水湿痰浊内生，体重增加和脂肪异常堆积，导致肥胖型2型糖尿病，皮下和内脏的脂肪是导致2型糖尿病胰岛素抵抗的重要因素，痰湿体质是2型糖尿病胰岛素抵抗易感体质及病理体质。根据中医理论，2型糖尿病胰岛素抵抗属于“阳微结”造成的津液分布不均，用柴胡汤及其类方“开郁布津”为其治疗基本大法，这里采用的是和转枢机之法，张仲景指出服药后“上焦得通，津液得下，卫气因和”，故可以“得屎而解”，因此祛除痰湿可有效缓解IR；高丽娟[28]用大柴胡汤加减治疗肥胖型2型糖尿病患者，能有效降低患者的血糖血脂、体重、HOMA-IR，升高β细胞功能指数 (HOMA-β)，从而减轻患者的IR和炎症反应，并增强胰岛β细胞功能，延缓病情进展及降低并发症的发生率。胰敏汤用于治疗痰湿壅盛型2型糖尿病胰岛素抵抗患者的效果明显，能明显提高胰岛素敏感性[29]。黄连温胆汤治疗痰湿壅盛腹型2型糖尿病胰岛素抵抗患者，其中黄连素可通过减少肝脏组织中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)的释放、抑制促炎因子的表达、促进α1-AT的分泌等途径协助降低血糖、HOMA-IR、血脂等，减重塑形效果好[30]。葛根芩连汤出自《伤寒论》，兼具解表清里、生津散邪之功，用于治疗湿热困脾型2型糖尿病，主要是通过抑制血清内亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸的代谢途径，以PPARγ为靶点改善2型糖尿病模型大鼠血浆中内源性物质胰岛素抵抗的状态，达到良好的控制血糖和缓解IR的效果[31]。小陷胸汤清热化痰，是治疗痰热互结的经典方，其可能通过上调PI3K/Akt/eNOS传导通路，抑制胰高血糖素信号通路，减少炎症因子分泌，提高细胞内钙离子浓度、保护β细胞、清除氧自由基、抗氧化应激和抗炎等多途径、多靶点来调节糖脂代谢，提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗[32]。

4.2从血瘀论治 《血证论》载:“瘀血在里则口渴……瘀去则不渴矣。”血瘀是2型糖尿病胰岛素抵抗并发症发生和发展的病理基础，表现为患者的血液高凝状态、微血管病变、血液流变学异常、微循环障碍和动脉粥样硬化等。2型糖尿病是心血管疾病常见危险因素及合并症。由丹参及红花组成丹红注射液，具有活血化瘀功效，与口服α糖苷酶抑制剂(拜糖平)相比，其能降低2型糖尿病血瘀证患者的血液黏度，保护胰岛素分泌功能，增加胰岛素敏感性，改善IR[33]。有研究显示，红花中的红花黄色素可通过抗炎、增强抗氧化的能力改善血液高凝状态，控制血糖，降低HOMA-IR[34]，丹参通过活化血管内皮因子改善IR[35]。许晶晶等[36]研究显示具有益气活血化瘀功效的黄芪桂枝五物汤，其通过抑制组胺释放，促进血液循环，抑制炎症因子NO的合成，减轻机体过氧化程度，不仅可调节机体免疫，降糖减脂，减少IR，也可促进血管内皮生长因子，提高神经敏感性，改善微循环，从而治疗2型糖尿病胰岛素抵抗导致的周围神经病变。

4.3从毒论治 2型糖尿病胰岛素抵抗涉及的“毒”为脏腑失调、气血瘀滞以致多余的代谢产物蕴积体内而化生，谓“内毒”。西医所谓的“糖脂毒性”由持续的高血糖和高胰岛素血症产生，中医解释为高糖郁积而化生火热毒邪[37]；慢性炎症反应伴随着2型糖尿病胰岛素抵抗的全过程，hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8、细胞黏附分子等促炎因子的高浓度表达可加重人体内外周组织对胰岛素的抵抗程度[38]。黄连解毒汤主治三焦火毒热盛证，研究表明，其对多种细菌有抑制作用，不仅可以下调IR模型大鼠的IL-1、IL-6、NO及PGE2等炎症因子的水平，减少TNF-α的过度表达，降低炎症反应；通过直接中和细菌毒素、提高网状内皮系统的吞噬功能加速内毒素的清理；还可以提高2型糖尿病模型大鼠脑内海马GLUT3的表达, 一方面能够增加神经元对葡萄糖的摄入, 有利于满足神经活动代谢所需能量, 另一方面, 摄入的葡萄糖进入细胞内后能够通过己糖胺生物合成途径生成UDP-Glc NAc, 导致tau蛋白O-Glc NAc糖基化修饰数量增多[39]。解毒通络调肝方通过下调IRE1介导的ERS信号通路，抑制炎症反应，激活机体排毒，减少胰岛β细胞凋亡及改善IR[40]。清热解毒方治疗2型糖尿病热毒证患者能有效降低患者体内促炎症因子IL-6、TNF-α的表达浓度，改善IR程度，且对患者血糖波动无不良影响，安全有效。

综上，中医药治疗2型糖尿病胰岛素抵抗临床疗效良好。目前国内外对治疗2型糖尿病胰岛素抵抗有了新的认识，不仅要求血糖达标，还力求能够保护胰岛β细胞, 延缓并发症的出现。中医药以脏腑及病理因素辨证论治、治标顾本，达到标本兼治，从根本上改善2型糖尿病胰岛素抵抗，整体上延缓疾病进展、提升患者的生活质量。然而因个体差异的存在，病因病机理论研究不够深入，仍需不断地探索开拓。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。