血脂成分在肝细胞癌发生发展中的研究现状①

王泽文，袁晟光

(桂林医学院广西肝损伤与修复分子医学重点实验室，广西 桂林 541004)

血脂是血液中所有脂质成分的总称，其成分比较复杂，除脂肪酸之外，还有胆固醇、磷脂、类固醇以及运输脂质成分所需要的脂蛋白等成分，这些成分参与信号传导、炎症、血管因子调节，影响细胞增殖、细胞黏附和运动等[1]，在细胞的结构和功能中承担着重要的角色，为人类的生命活动提供必要条件。越来越多的研究证明，血脂代谢紊乱与心血管疾病、肿瘤的发生与发展密切相关[2-3]。此外，肝脏疾病包括肝细胞癌(肝癌)在内的患者往往也出现血脂代谢异常[4]，如胆固醇合成减少、磷脂合成障碍、三酰甘油在肝内堆积。

肝癌是常见的恶性肿瘤之一，在全世界癌症相关的死亡率中高达第4位[5]。我国肝癌的病死率仅次于肺癌，居于第2位[6]。肝移植是肝癌有效的治疗手段[7]，然而因供体数量有限难以满足临床需求。因此，手术切除仍为主要治疗方式，但是手术切除后五年内的复发率可高达70%左右[8]，整体预后不佳，相关转移及复发机制尚不完全明确[9]。AFP是目前最广泛使用的术后随访指标，但仍有部分低水平AFP患者出现肿瘤复发[10]。因此，到目前为止仍没有一种方法能准确评估肝癌患者的治疗获益和复发转移风险。寻找新的生物标志物或进一步开发新的预测模型对肝癌患者进行危险分层有重要的临床意义。

肿瘤细胞中，脂质代谢参与包括细胞膜在内的多种细胞结构的形成，提供细胞增殖所需的各种信号分子和代谢所需的能量[11]。另外，脂滴还可能进一步为肝癌细胞侵犯过程中的血管生成提供空间基础[12]。随着对肝癌机制的深入研究，一系列与肝癌生存预后相关的血脂代谢靶点陆续被发现。柠檬酸裂解酶(ACLY)是与脂质代谢相关的酶，这种酶的表达和活性在肝癌发生中出现异常，ACLY抑制剂已经证明对癌细胞具有抗增殖作用[13-15]。Lally等[16]发现乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂ND-654可抑制肝癌细胞的发展。上述研究揭示了血脂在肝癌发生发展及治疗中有着举足轻重的地位。

1 血脂成分在肝癌中的研究现状

1.1 甘油酯类及脂肪酸

甘油酯类以三酰甘油(TAG)为主，是脂肪酸(FA)的主要储存形式，也是机体及细胞的主要储能形式，其在合成及分解代谢中，形成了甘油二酯(DAG)和甘油一酯(MAG)等中间产物。FA是重要的供能物质，同时也为肝癌细胞的生存代谢提供必要的能量。FA通过三羧酸循环最终生成乙酰辅酶A来供能，脂肪酸合酶(FASN)是脂肪酸合成中的关键酶，FASN的激活和其引起的脂肪合成是肝癌发展过程中的重要一环，通过抑制FASN介导的脂肪合成可以抑制肝癌的生成[17]。但有研究表明，敲除小鼠FASN基因只能延缓却不能阻止肝癌的发生，提示除FASN的激活之外，还有其他机制参与脂肪代谢的调控进而影响肝癌的发生[17]。肝癌细胞中固醇调节元件结合蛋白(SREBP)会出现异常激活，而FASN则被证明是SREBP激活的关键调控因子。这些研究结果提示肝癌细胞中的FA异常代谢与胆固醇异常代谢互相联系。与此同时，肝癌细胞系中的TAG含量也明显高于正常肝细胞系[18]，三酰甘油脂肪酶(ATGL)在肝细胞癌组织中过表达进一步造成TAG的代谢异常[19]。

FA与肝癌的转移也息息相关，一方面FA合成的上调可促进肝癌的转移，HIG2 蛋白通过诱导肝癌细胞的三酰甘油的堆积，提高肝癌细胞的侵袭和转移潜力；而另一方面，抑制FA的合成可抑制其进展，在体外实验中沉默ATGL基因表达能明显抑制肝癌细胞的体外生长、迁移和侵袭能力。此外，由脂肪酸合酶调控的SREBP异常激活也与肝癌的转移相关， SREBP-1的表达水平可作为肝癌预后的独立预测因子[20]。

FA的去饱和化也是一个值得关注的领域，相关研究发现肝癌组织中大于两个双键的TAG含量较癌旁组织明显降低；而小于或等于两个双键的TAG明显升高[21]。并且，随着肝癌病情进展，饱和TAG浓度明显升高，不饱和TAG浓度明显降低。更有学者进一步发现相较普通肝细胞，脂肪激素敏感脂肪酶(HSL)和甘油一酯脂肪酶(MAGL)在肝癌细胞中上调[22]。

1.2 载脂蛋白(Apo)

血浆脂蛋白，其主要作用是通过与血脂结合完成血浆脂蛋白的转运，以及作为细胞膜配体成分调节控制其各项代谢分泌功能[23]。载脂蛋白是血浆脂蛋白中的蛋白质部分，主要有乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)这四种脂蛋白，上述四种脂蛋白的蛋白质部分即为载脂蛋白，可结合脂类并稳定脂蛋白结构，从而完成其结合和转运脂类的作用。现已发现有十多种，主要有ApoA、ApoB、ApoC、ApoD、ApoE，其中以ApoA1、ApoB含量最高。目前的研究多集中在ApoA、ApoB以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平[24]。ApoA1主要在肝脏及小肠合成，是HDL-C最主要的结构蛋白，因此也是HDL-C的主要运载物质，ApoA1主要作用为正向调解HDL-C的代谢分泌[25]。ApoB也在肝脏和小肠合成，但其作为VLDL-C的结构蛋白， 对VLDL-C和LDL-C的合成及功能起到调节作用。在体内各脏器器官正常的情况下，上述物质代谢均保持平衡，但当肝脏出现病变时，正常肝细胞数量急剧减少，因此ApoB、LDL-C等合成受到阻碍，致使血清中的含量急剧降低。其中ApoA与肝癌患者肝功能受损严重程度关系密切，Motta等[26]报道HCC患者血清ApoA含量与其肝功能Child-Pugh 分级及AFP水平负相关。ApoA1与患者的循环肿瘤细胞(CTC)也存在相关性，而高水平ApoA1则预示着较好的预后[27]。在体外细胞实验中，ApoA1通过破坏上皮间质转化(EMT)过程对肝癌细胞的增殖及转移产生抑制作用[28]。ApoB也与肝癌患者预后存在相关性，在小鼠及人肝癌细胞中均发现ApoB失表达与预后相关。另有研究表明，HDL-C的水平与肝癌患者生存时间呈正相关，HDL-C降低可做为肝癌患者预后的高危风险因素[29]。除常见载脂蛋白，ApoM也被发现与肝癌存在相关性，过表达ApoM可抑制肝癌细胞的侵袭、迁移和增殖，其在肝癌细胞中存在抗肿瘤活性[30]。这些发现提示我们应该重视新型载脂蛋白类型与肝癌关系的探索。

1.3 固醇脂类

类脂的另一类形式是类固醇衍生物，以环戊烷多氢菲为母体结构，体内含量最高的是胆固醇，分为游离胆固醇和胆固醇酯两种形式。胆固醇代谢和贮存的主要场所为肝脏，肝癌的发生发展势必会对胆固醇的代谢产生影响，反之胆固醇的代谢异常亦会影响肝癌的发生发展。目前多项研究发现，肝癌患者中存在胆固醇代谢及含量的异常。相关研究发现胆汁酸和胆固醇的代谢与肝癌相关[31-33]。Montero等[34]发现，在肝细胞癌中，STAR和knockdown(两种线粒体转运蛋白)的表达增加可引起线粒体胆固醇的含量增加。值得注意的是，就目前研究而言，胆固醇与肝癌在发病机制方面的相关性并未与临床研究相一致。韩国的一项前瞻性研究表明，总胆固醇水平与肝癌发生呈负相关[35]。针对我国男性的一项前瞻性研究也得出了相同的结论[36]。但Ahn等在2009年对来自芬兰的一项研究中却得出了相反的结论[37]。

胆固醇不仅与肝癌的发病相关，在肝癌的复发及转移过程也有胆固醇的参与。研究发现，针对肝癌手术患者，较低的术前血清总胆固醇水平的患者拥有较差的预后。然而胆固醇影响肝癌复发转移的具体机制尚不明确，其可能的原因是胆固醇通过促进肝癌中CD44向脂质筏的转运和抑制CD44和Ezrin蛋白相互作用，从而实现总体上抑制肝癌细胞的转移和复发[38]。

在对肝癌的相关研究中，胆固醇在动物实验中的结果与临床队列研究呈现出不一致性，这或许是由于队列研究的临床样本存在偏倚所致，或是动物实验本身的局限性与临床研究存有差异。总之，这种分歧或许需要更多高质量及大样本量的临床研究和基础研究来进一步验证。

2 展望

随着科技的进步和医疗水平的提高，肝癌的治疗手段也不断进步，治疗方式趋于多样化，肝癌患者的生存率有所提高，但远期生存率远没有达到人们所期望的效果，对肝癌患者术后转移复发的预测则是更加困难。

综上所述，血脂成分异常与肝癌的发生发展有着密不可分的关系，如果能利用血脂成分或是与其他已有的指标相结合来预测肝癌的发生及进展，这对于肝癌的防治是一个新思路。同时，我们可尝试针对不同的血脂靶向位点将肝癌分为不同的亚型，从而根据不同的分型采取不同的用药方案和手术方式，以实施精准化治疗。