丙泊酚对急性颅脑损伤脑保护作用机制的研究进展

余智馗, 王鹏霞, 王学军

(1青海大学医学院, 青海 西宁 810000; 2青海红十字医院麻醉科, 青海 西宁 810000)

颅脑损伤是世界范围内一个重大的公共卫生问题, 具有较高的致死率及致残率, 尤其是在青年人群及未成年人群中, 给社会和家庭造成了巨大的负担。 据统计, 在所有外伤性死亡原因中, 脑外伤位居首位, 我国脑外伤的人口死亡率约为13/10万, 与其他发达国家报告的死亡率相近[1]。 急性颅脑损伤患者的预后与第一时间接受的处理和治疗有着密切联系, 常须进行急诊手术, 但脑部侵入性操作易引发机体应激反应, 造成脑组织继发性损伤[2]。 因此围术期的脑保护治疗措施不可或缺。 麻醉医生务必熟悉颅脑损伤后的主要病理生理变化并制定恰当的麻醉方案, 保障患者生命安全和手术成功。 目前, 丙泊酚作为临床最常用的静脉麻醉药, 在发挥镇静作用的同时对中枢神经系统的保护作用也受到了重点关注。

1 颅脑损伤的主要病理生理改变

颅脑损伤是指患者头部受到打击、撞击等损伤, 直接或间接造成大脑功能异常。 颅脑损伤按损伤机制可分为原发性颅脑损伤和继发性颅脑损伤。 原发性颅脑损伤是指由于外力的原因导致脑挫裂伤、出血及轴突损伤[3]; 继发性颅脑损伤指的是患者创伤后的血脑屏障破坏, 内分泌功能障碍等疾病, 微循环通透性增加并阻碍脑循环, 导致脑水肿和脑出血等[4]; 这2种损伤方式常相继发生甚至同时发生, 导致患者的病情较为严重和复杂。 颅脑损伤患者的病理生理改变主要包括以下几个方面。

1.1 颅内压升高, 脑缺血损伤

颅内压(intracranial pressure, ICP) 是指颅腔内容物对颅腔壁上所施加的压力, 正常范围为5～15 mmHg。 在颅脑损伤情况下, 广泛性颅骨凹陷骨折引起颅腔空间狭小; 以及继发性脑损伤形成脑水肿, 引起颅内容物体积增加; 还有颅脑损伤刺激交感神经肾上腺髓质轴释放大量儿茶酚胺类物质, 均可使ICP升高。 ICP不断持续升高, 当ICP超过临界阈值(22 mmHg)时[5], 脑灌注压会急剧下降, 并导致脑氧供不足, 脑血流量调节功能障碍, 脑组织缺血缺氧, 脑水肿形成, 使脑组织体积进一步增加, 甚至移位形成脑疝, 最终导致脑干受压造成呼吸衰竭、心搏骤停。

1.2 血脑屏障破坏, 造成脑水肿

血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)主要由脑基底膜、毛细血管内皮细胞和星形胶质细胞等组成, 其作用是通过限制物质交换调节大脑微循环平衡。 颅脑损伤时脑组织内钙离子聚积, 进入脑血管平滑肌细胞, 使脑血管痉挛, 局部脑组织缺血, 内皮细胞缺血缺氧, 膜流动性降低, 通透性增加, 严重者出现微血管内皮细胞与基底膜连续性破坏, 管壁坏死[6]。 颅脑损伤后一些有害物质异常释放, 也可导致BBB损害。 如颅脑损伤后氧自由基产生增多, 它可攻击脑微血管内皮细胞, 使内皮细胞膜脂质层和基底膜破坏, 造成BBB受损, 使微循环通透性增高, 主要表现为对水分及钠离子、钾离子等小分子物质的通透性增加, 产生局限性脑水肿。 重型颅脑损伤后 4～12 h 常发生弥漫性脑血管扩张、脑血流及灌注异常增多, 可引起BBB通透性增高, 血浆渗出至脑实质间隙中, 产生弥漫性脑水肿[7]。

1.3 脂质过氧化反应, 细胞死亡

颅脑损伤后, 脑内血肿出血性脑梗死和脑挫裂伤均可使血管内红细胞进入脑实质内, 释放大量铁离子, 通过过氧化作用攻击脂肪形成自由基, 自由基在线粒体中引发恶性循环, 抑制电信号传导, 导致过量的超氧化物产生, 并激活线粒体通透性转变和诱导线粒体外膜去极化[8]。 自由基还可攻击蛋白质和核酸造成脑氧化损伤[9]。 超氧自由基不但直接损害脑组织, 还能催化组织产生自由基循环反应, 形成越来越多的自由基。 除此之外, 一些有害因素可导致钙离子平衡系统功能失控, 使细胞内游离钙急剧增多, 称之为细胞钙超载。 钙超载可引起线粒体内氧化磷酸化过程异常, 阻断ATP产生, 并使线粒体电子转移, 导致氧自由基形成[10]。 氧自由基与被激活的磷脂酶、蛋白酶一起破坏细胞膜结构, 导致脂质过氧化反应, 造成氧自由基循环反应。 脂质过氧化反应增多, 导致溶酶体与蛋白酶和磷酸耗竭, 使细胞结构破坏及功能受损, 最终发生水肿死亡。

1.4 炎症反应

在急性颅脑损伤后, 受影响的脑组织中会发生炎性反应。 同时, 各种炎性因子和趋化因子在炎症部位积聚。 这些炎性因子参与颅脑损伤整个过程, 其造成损伤严重程度与急性颅脑损伤的预后关系密切[11]。 其中在众多炎性因子中以白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)为主要表达, 它们可以使损伤脑组织中的中性粒细胞及单核细胞聚集、浸润并诱导细胞间的黏附分子表达, 进一步加重炎症反应[12]。 虽然神经炎症反应的初衷是为了在神经修复过程中发挥作用, 但其也可引起颅脑损伤后继发性损伤。 因此采取必要的抗炎措施, 控制炎症反应的作用范围及持续时间以消除炎性因子的有害影响, 是颅脑损伤后炎症反应期的一种积极治疗手段。

2 丙泊酚在急性颅脑损伤手术中的脑保护作用

颅脑损伤作为临床上常见急危重症, 患者常存在不同程度的颅内压升高, 影响脑组织的灌注压及脑细胞功能, 甚至可引起脑疝而导致患者在短时间内死亡。 因此, 急性颅脑损伤手术中对脑组织进行有效保护和治疗, 显得尤为重要[13]。 相对静吸复合麻醉与其他静脉麻醉药, 丙泊酚全凭静脉麻醉具有改善脑氧代谢、维持脑灌注压、抗炎抗脂质过氧化反应、保护神经元及预后良好等优势[14]。

2.1 改善脑血流及脑代谢

丙泊酚对循环系统有一定抑制作用, 可引起血压、ICP下降, 心肌血液灌注及脑氧耗量下降, 通过减少氧的代谢使用, 有益于维持脑部能量供需平衡, 增加脑组织对缺氧的耐受性[15]。 潘丽芳[16]研究发现, 丙泊酚组患者术中、术毕和术后1 h 时ICP、脑氧分压水平均优于瑞芬太尼麻醉对照组, 说明丙泊酚可避免ICP升高, 并改善脑氧代谢。 李庆凯[17]在115例急性重型颅脑损伤手术患者中观察到, 与咪达唑仑相比, 丙泊酚明显降低术中、术后3 h末ICP和脑氧分压, 缩短术后初醒时间, 提示丙泊酚具有一定的脑保护作用, 可促进受损脑功能恢复, 提高生存质量。

2.2 抗脂质过氧化反应

丙泊酚的化学名称为2-6-二异丙基苯酚, 属于烷基酚类化合物, 具有高度脂溶性, 易聚集在细胞脂质双分子层, 可提供一定的细胞抗氧化损伤保护能力。 而且丙泊酚还可与氧自由基发生反应, 通过生成惰性自由基减轻高活性自由基的脂质过氧化反应[18]。 Hsiao等[19]通过体外培养猪细胞建立离体IR模型, 用流式细胞仪和酶联免疫吸附法分别测定活性氧(ROS)和TNF-α, 结果发现, 在体外IR模型中, 与七氟醚相比, 丙泊酚组ROS和TNF-α水平均显著降低。 提示丙泊酚在细胞水平上能显著抑制ROS的形成。 在一项大鼠液压冲击颅脑损伤模型中, Luo等[20]研究发现, 丙泊酚可通过减弱小胶质细胞活化, 抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表达, 减少ROS生成, 发挥脑保护作用。 蔡文沂[21]研究发现, 与咪达唑仑相比, 丙泊酚组术毕、术后1 h时 Glu、丙二醛水平低于对照组, SOD 高于对照组, 提示丙泊酚可促SOD 合成, 提高机体自由基清除能力, 减轻机体过氧化损伤。

2.3 抑制细胞因子介导的炎症反应

细胞因子是指由免疫原或其他刺激源诱导产生的低分子量可溶性蛋白质, 具有在细胞间传递信息及调节免疫功能, 包括IL, 干扰素, TNF, 集落刺激因子等, 可根据对炎症反应的不同作用分为致炎性细胞因子和抗炎性细胞因子。 Zhang等[22]研究发现, 蛛网膜下腔出血后24 h, 脑组织内TNF-α和IL-1β含量升高, 丙泊酚可显著降低蛛网膜下腔出血大鼠脑组织TNF-α和IL-1β的表达(P<0.01)。 Liu等[23]在通过改良Feeney法建立大鼠颅脑损伤的模型中发现, 经丙泊酚治疗后, 颅脑损伤大鼠IL-1、IL-6及TNF-α的蛋白表达均显著降低, 其神经功能评分亦明显降低, 证明丙泊酚可通过抑制炎症反应减轻脑外伤所致的神经功能损害。

2.4 减轻脑水肿, 保护血脑屏障

在颅脑损伤早期, 脑血流量下降及缺氧使Na, K-ATP酶发生障碍, 水分子进入细胞增多, 导致脑细胞肿胀。 水通道蛋白(aquaporins, AQP)是特异性水通道, 主要介导水分子正常跨膜转运, 发挥调节脑内水含量的重要作用。 除此之外, 血管内皮生长因子(vascular endothellad growth factor, VEGF)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)及热休克蛋白(Heatshock proteins, HSPS)均在维持BBB完整方面起重要作用。 Lee等[24]通过动物实验发现, 经丙泊酚治疗后, 脑缺血再灌注损伤小鼠星形胶质细胞AQP-1、AQP-4、MMP-2、MMP-9和VEGF的表达均减少, 从而减轻了脑水肿和BBB损伤。 Sun等[25]观察到丙泊酚对缺氧小鼠星形胶质细胞HSP27和HSP32表达有保护作用, 通过增加HSP27和HSP32的表达可减轻缺氧损伤的BBB完整性。 综上所述, 丙泊酚可通过抑制AQP、MMP及VEGF的表达, 并促进HSP的表达来避免BBB破坏, 减少由血浆进入脑组织的兴奋性氨基酸, 维持脑损伤后脑组织内外离子平衡, 保护细胞内钠泵的完整性, 减轻细胞毒性损害和脑水肿形成。

3 结语

综上所述, 颅脑损伤后的病理生理改变涉及众多复杂生化级联反应, 给患者预后带来严重不良影响。 因此, 围术期急性颅脑损伤手术患者脑保护的应用策略一直深受麻醉医生关注及探讨。 诸多研究表明丙泊酚具有一定的脑保护作用, 其主要机制可能与降低ICP、抗炎、抗脂质过氧化反应及减轻脑水肿有关。 然而目前更深层次的机制研究多集中于动物实验, 未来仍需开展更多高质量、大样本临床研究, 以增加其在临床应用中的安全性和有效性。