止痒灵坐浴对湿热下注型LSIL伴HR-HPV感染患者阴道微生态及HR-HPV转归的影响

谢丽芬* 黄健妹

（泉州市中医院中医妇科，福建 泉州 362000）

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一。持续性高危型人乳头状瘤病毒（high risk human papillomavirus，HR-HPV）感染是导致宫颈癌前病变及宫颈癌变的主要因素。近年来，国内外诸多学者关注阴道微生态与持续性HR-HPV感染及宫颈病变的相关性。阴道微生态的改变与持续性HR-HPV感染密切相关。有研究表明，改善阴道微生态的环境，可能有助于降低持续性HR-HPV感染的发生率[1]。笔者所在医院中医妇科在临床上运用中药止痒灵制剂治疗妇科带下病的过程中，发现临床上辨证使用止痒灵制剂可明显缓解患者的带下病症状，并有助于改善患者的阴道微生态环境。鉴于此，本研究运用止痒灵坐浴辅助治疗子宫颈低级别鳞状上皮内瘤变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）伴HR-HPV感染患者，观察治疗前后患者阴道微生态的改变、临床中医症状变化及HR-HPV转归，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年3月至2020年3月在泉州市中医院中医妇科门诊就诊的HR-HPV感染患者。西医诊断标准：①阴道镜检查下宫颈新鳞柱交界完全可见，为Ⅰ型转化区。②经阴道镜下宫颈活检病理诊断确诊为LSIL或CINⅠ。中医诊断标准：参照1994年国家中医药管理局发布《中华人民共和国中医药行业标准中医妇科·病征诊断疗效标准》、2003版《中药新药临床研究指导原则》、新世纪（第2版）全国高等中医药元宵规划教材《中医妇科学》中关于带下病之是湿热下注证而制定。主证：①带下量多。②色黄，质黏稠。③外阴瘙痒。次证：①胸闷纳呆。②口苦。③小便短赤。舌脉：舌质红、苔黄腻、脉滑数。凡具备主证2项，次证1项，结合舌脉相符者，即可确诊。所有纳入研究对象均同时符合西医诊断标准及中医诊断标准，且月经周期正常，近期未接受抗生素治疗，无宫颈物理治疗及手术史，1年内无妊娠计划，能严格使用避孕套避孕，同意接受相关检查及治疗并随访1年，每次检查前3 d无性生活及阴道给药史。排除标准：年龄＜25岁；处于妊娠期或哺乳期；合并免疫功能异常；合并精神障碍。本研究通过泉州市中医院伦理委员会审批，所有患者及家属知情及同意。其中试验组90例，年龄26～42岁，平均年龄（36.29±5.23）岁。对照组90例，年龄25～39岁，平均年龄（36.62±5.77）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 对照组采用保妇康栓（海南碧凯药业有限公司，国药准字Z46020058，规格每粒1.74 g）阴道给药。用药方案：于月经干净后开始，于睡前自行阴道纳入保妇康栓，每日1次，1次1粒，每个月治疗14 d，连续用药3个月。试验组采用中药止痒灵坐浴+保妇康栓阴道给药。用药方案：于月经干净后开始，中药止痒灵坐浴，每日1次，时间15 min，坐浴治疗后保持外阴干燥，及时更换内裤，并于睡前自行阴道纳入保妇康栓，每日1次，每次1粒，每个月治疗14 d，连续用药3个月。中药止痒灵为泉州市中医院中医妇科名老中医钟秀美主任的临床经验方，方药组成：生艾叶、蛇床子、苦参、明矾，由泉州市中医院制剂室制备成袋装，使用时每日1袋，放入个人专用的清洁坐浴盆中，加开水800～1 000 mL，药物充分融化并搅拌均匀，制成坐浴药液，备用。在使用时需待药液温度降至约35 ℃，与皮肤、黏膜接触后无明显不适，于温热状态下坐浴约15 min后清洗外阴。

1.3 观察指标

1.3.1 阴道微生态的检测方法及疗效评价标准 取2支无菌棉拭子于阴道侧壁上1/3处取阴道分泌物，1支用于干化学法（仪器厂家：广州庆华医药科技有限公司）检测阴道分泌物的pH值、白细胞酯酶、唾液酸苷酶、过氧化氢；另1支用于涂片检查，检测是否存在孢子、菌丝、滴虫、线索细胞。①阴道微生态正常的标准：pH值为3.8～4.5，白细胞酯酶、唾液酸苷酶、过氧化氢均为阴性，阴道分泌物涂片检查未发现阴道菌丝、孢子、滴虫、线索细胞。②细菌性阴道病（BV）参照Amesel诊断标准。③根据阴道分泌物涂片检查结果，如发现阴道菌丝、孢子，则诊断为外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）。④根据阴道分泌物涂片检查结果，如发现阴道滴虫，则诊断为滴虫性阴道炎（TV）。

1.3.2 HR-HPV检测 采用HB-300C杂交捕获系统对试验组、对照组患者治疗后1年进行HR-HPV亚型及其病毒滴度检测，根据HPV-DNA基因芯片测定的结果，进行HR-HPV疗效评估，如HR-HPV全部亚型均呈现为阴性，则诊断为转阴。

1.3.3 中医疗效评价 中医症状积分主要症状按照无、轻、中、重程度分别被赋以0、2、4、6分；次要症状按照无、轻、中、重程度分别被赋以0、1、2、3分。疗效判定标准：治愈为症状积分减少≥70%；有效为症状积分减少≥30%，且＜70%；无效为症状积分减少＜30%[2]。总有效率=（治愈例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料采用（）表示，组间比较行t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（M）四分位数（P25，P75）表示，采用秩和检验；计数资料采用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 试验组临床治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组治疗前后中医证候积分比较 治疗后，试验组患者的中医症状积分低于对照组和治疗前（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后中医证候积分比较[M（P25，P75）]

2.3 两组患者阴道微生态失调类型与治疗后的转归情况 试验组入组时阴道微生态正常者26例（28.89%），对照组入组时阴道微生态正常者28例（31.11%），两组组间差异无统计学意义（P＞0.05）。试验组入组时BV者35例，VVC者18例，TV者11例，对照组入组时BV者34例，VVC者16例，TV者12例，两组阴道微生态失调组间差异无统计学意义。治疗后试验组阴道微生态失调者，低于对照组和治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者阴道微生态失调类型与治疗后的转归

2.4 各组患者HR-HPV转阴情况 治疗后1年复查两组患者的HRHPV发现，两组阴道微生态正常者HR-HPV转阴率组间差异无统计学意义（P＞0.05），试验组BV者、VVC者、TV者经治疗后HR-HPV转阴率均明显高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗后HR-HPV转归情况

3 讨论

阴道微生态是由阴道内微生物菌群、阴道局部黏膜免疫、宿主机体的内分泌调节及解剖结构共同组成的动态平衡的环境。阴道微生态是一个动态的生态系统，主要作用是维持阴道微生态平衡，有助于防止HPV感染及宫颈病变的发生[3]。阴道内菌群失调所致阴道微生态异常可引起阴道局部黏膜异常的炎性反应及免疫应答，造成生殖道黏膜损伤，增加HPV病毒侵袭的机会。多数HPV感染是一过性的，妇女可通过自身机体免疫能力将HPV从体内清除，但仍有部分妇女在感染后无法有效清除HR-HPV，感染持续存在可导致宫颈病变，并可能进展为宫颈恶性肿瘤。LSIL为宫颈低级别鳞状上皮内瘤变，是宫颈感染HPV后向高级别鳞状上皮内瘤变转变的中间阶段。多数因HR-HPV感染所致LSIL的患者可在未经治疗的情况下自然逆转，仅少数患者存在病变持续或进展。HR-HPV感染转阴后常伴随LSIL病变消退，而持续性的HR-HPV感染是明确的宫颈癌前病变及宫颈癌的致病因子。目前，临床对于LSIL伴HR-HPV感染患者的随访管理中，以随访观察和运用广谱抗病毒药物为主。广谱抗病毒药物对HPV有明显的抑制作用，通过调节宫颈免疫，促进宫颈上皮修复而达到治疗目的，目前已成为临床上治疗HPV感染的常用药物。随着临床对分子生物学的深入研究，发现阴道微生态失衡可能导致HR-HPV持续性的感染，并引起宫颈病变。清洁度、过氧化氢酶及PH值异常是宫颈HRHPV感染的危险因素[4]。宫颈HR-HPV感染与阴道微生态存在密切的相关性，其中BV、VVC感染及乳酸杆菌异常是宫颈HR-HPV感染的高危因素[5]。故需重视患者阴道微生态异常的相关治疗，积极调整阴道微生态平衡，这成为LSIL伴HR-HPV感染患者的随访管理重点。目前，阴道微生态疗法最常用的是乳杆菌活菌制剂及中药。乳酸杆菌制剂的运用是以增加阴道内乳酸杆菌的数量来调整阴道菌群，改善阴道环境。但乳杆菌制剂制备时难以达到足够的活菌数量，且乳杆菌制剂的保存期短、对制剂的存储条件相对高等因素限制了其应用。中医药治疗妇科疾病的历史悠久，尤其在治疗妇科带下病方面的疗效显著，具有提高机体免疫力等多重功效，有利于阴道微生态平衡的维持[6]。

中医学中并无“阴道微生态失衡”病名及相关记载，根据此类患者的临床表现可归属于“带下病”及“阴痒”范畴，根据患者的临床症状辨证论治，在治疗方面侧重外治法，包括阴道纳药、坐浴、外洗、热药熏蒸等。其中坐药可使药物更易于被阴道局部黏膜吸收，临床疗效明显，多为患者所接受。止痒灵为钟秀美主任提出的临床经验方，对于临床上湿热下注证之带下病的疗效显著。止痒灵坐浴在改善患者临床症状的同时，亦能调整患者阴道微生态。止痒灵的方剂组成为：苦参、蛇床子、生艾叶、明矾。其中，苦参味苦性寒，归心、肝、胃、大肠、膀胱经，有清热除湿，滋阴养血之功，可用于妇科赤白带下病的治疗。黄酮类和生物碱类化合物是苦参的主要成分。其中，黄酮类的活性物质主要为二氢黄酮、二氢黄酮醇类，具有抗炎、杀虫的作用，而生物碱类的主要活性物质是苦参碱、氧化苦参碱，具有抗肿瘤及抗炎的作用[7]。蛇床子具有杀虫止痒、燥湿祛风的功效，临床以外用为主，主要应用于阴部湿痒、湿疹等。艾叶有温经散寒镇痛之功，而艾叶外用，亦有祛湿止痒之效。艾叶主要含有挥发油、黄酮类、苯丙素类、萜类等成分，具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗炎、抗氧化等药理作用[8]。明矾性寒，味酸、涩，归肺、脾、肝、大肠经，外用解毒杀虫、燥湿止痒，适用于湿疹、疥癣、脱肛、痔疮、聤耳流脓等疾病[8]。苦参、蛇床子、生艾叶、明矾合用共奏清热燥湿、杀虫止痒之效。有研究对各种阴道炎患者运用中药止痒灵外用方的治疗效果显著，且不良反应发生较少[9]。相关研究亦表明，中药辅助治疗可以增强机体免疫功能，提升机体抗病毒作用以清除HPV[10]。

本研究结果显示，湿热下注型LSIL伴HR-HPV感染患者经止痒灵坐浴辅助治疗3个月后中医症状明显改善，其中，阴道微生态失调者经治疗后阴道炎症的转阴率明显升高，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），提示中医辩证运用止痒灵坐浴辅助治疗能改善患者的阴道微生态。试验组患者的1年后复查HR-HPV的转阴率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示止痒灵坐浴联合保妇康栓阴道给药可能通过改善患者的阴道微生态及宫颈局部环境，改善宫颈免疫功能，从而有助于提高患者HR-HPV的转阴率。此研究结果与相关研究结果一致[11]。

综上所述，中医辩证运用止痒灵坐浴辅助治疗湿热下注型LSIL伴HR-HPV感染患者能明显缓解患者的临床症状，改善患者的阴道微生态环境，并有助于提高患者HR-HPV的转阴率。