儿童哮喘与成人慢性阻塞性肺疾病相关性研究进展

谢宜俐综述 罗 健审校

重庆医科大学附属儿童医院呼吸科 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 儿科学重庆市重点实验室（重庆 400014）

支气管哮喘（简称哮喘）是一种以反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷为主要临床表现的异质性疾病，是儿童时期最常见的慢性气道疾病。近几十年来我国儿童哮喘的患病率呈持续上升趋势，为家庭、社会带来沉重负担[1]。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续的呼吸道症状和气流受限为特征的疾病[2]。既往普遍认为，吸烟是COPD 最主要的危险因素。但近年研究发现，COPD 患者中有超过25%从未有过吸烟史[3-5]。在COPD 儿童期起源的研究中发现，生命早期因素对成年后患COPD 有重要影响，儿童哮喘是其中不可忽视的危险因素之一[6]。研究发现，儿童哮喘会影响肺功能的发育及转归，增加成人后患COPD 的风险。现就近年来儿童哮喘与COPD 的相关性研究进展进行综述，以期加深对两种疾病间相关性的认识，为儿童哮喘的治疗、管理、预后提供新思路。

1 儿童哮喘与COPD相关性

由于随访时间长、随访难度大等原因，关于儿童哮喘与COPD 相关的前瞻性研究数量尚不足。但现有临床研究已发现，儿童哮喘是成人后患COPD 的独立危险因素。一项在墨尔本实施的研究中，以随机抽样方法纳入484 名儿童，分为5 组，轻度喘息性支气管炎组、喘息性支气管炎组、哮喘组、严重哮喘组以及对照组；严重哮喘组从10 岁起，其余各组从7 岁起，每隔7 年进行问卷调查以及肺功能测定，直至研究对象50 岁时结束；结束时将研究对象分为无哮喘组、哮喘缓解组、哮喘组及COPD 组（使用支气管扩张剂后FEV 1/FVC<0.7）；结果发现，儿童哮喘可导致肺功能损伤，增加成人COPD 患病风险，尤其是严重哮喘组发展为COPD 的风险较正常儿童高32 倍[7]。气流受限的可逆性是哮喘与COPD 的重要区别之一，哮喘最终是否引起持续、不可逆的气流受限主要取决于哮喘的严重度、持续时间。对于部分控制欠佳的中重度哮喘患者来说，其气流受限的可逆性可能会随着时间逐渐演变为不可逆或部分可逆，最终发展为COPD[8]。但在该研究中，对于哮喘严重程度并未进行系统分类，因此难以明确哮喘严重程度与患COPD的风险相关性，尚需进一步研究。

另一项由亚伯丁大学实施的为期50 年的前瞻性队列研究中，从1964 年起纳入330 例10～15 岁的儿童，并在1989、1995、2001、2014年进行随访及肺功能测量，得出与墨尔本研究相似的结论，儿童哮喘主要通过降低FEV 1 增加COPD 的患病风险，哮喘患儿成年后FEV1的下降速率与健康儿童相比并无差异；另外，儿童喘息性支气管炎也与增加COPD患病风险相关[9]。这与墨尔本研究结论截然不同。造成这种差异的原因可能与亚伯丁大学研究的对照组样本量相对更大、研究对象最终随访年龄更大相关。但文章并未对喘息性支气管炎增加COPD患病风险的具体机制进行阐述。

近年对成人COPD 的研究中发现，儿童哮喘是COPD 主要的生命早期危险因素之一。通过多因素回归分析的OR 值比较发现，儿童哮喘是COPD 相关性最强的危险因素，诊断儿童哮喘的人群患COPD的风险系数与20 年的年龄增长或60 年烟龄史的风险系数相当[10]。2015 年日本的一项病例对照研究通过回顾性调查发现，在COPD 患者中儿童哮喘的患病率更高[11]。另一项回顾性研究纳入10 199 名45～80岁之间、有吸烟史的非西班牙裔白人或非裔美国人，将“有儿童哮喘病史”定义为自报曾由专业医师诊断、在16岁前或儿童时期起病的哮喘，并将研究对象分为有儿童哮喘病史组和对照组；与对照组相比，有儿童哮喘病史的人群肺功能指标中的FEV 1、FVC、FEV 1/FVC 明显降低，同时COPD 的患病率更高[12]。

以上研究支持儿童哮喘是COPD的生命早期危险因素，遗憾的是，研究未能随访哮喘患儿长期的治疗资料，无法进一步探究不同治疗方案、哮喘控制程度对降低COPD风险的影响。

日本广岛一项队列研究通过对9 896名参与者进行问卷调查及肺功能测量，发现即使在成年后哮喘临床缓解，儿童哮喘仍会增加中年时期发生气流阻塞的风险。但由于该研究没有进行支气管扩张剂后的肺功能测定，无法判断此种气流受限的可逆性，因此也无法进一步评估处于临床缓解期的哮喘患儿成年后COPD的患病风险[13]。

2 肺功能变化

肺功能是评估哮喘患儿成年后COPD患病风险的重要指标。对于无肺部疾病的健康人，FEV 1 在出生后随年龄逐渐上升，在18～30 岁间达到峰值，并维持一段时间的平台期后随着年龄逐渐下降[14]。既往研究认为，COPD主要与成年后FEV1加速下降有关，但近年的研究发现，即使FEV 1 的下降率正常，成年早期低FEV1水平也会增加COPD的患病风险[15]。成年早期低FEV1主要与儿童时期影响因素相关，随年龄增长持续以低值发展，从而增加成年后不可逆气道阻塞甚至COPD的风险[7,16]。随访哮喘患儿的肺功能发现，儿童哮喘可影响肺功能发育，导致成年早期FEV1降低，增加成年后患COPD的风险[9,17]。

塔斯马尼亚纵向研究中草拟合出6种FEV1变化曲线，并发现其中3 种曲线会增加患COPD 的风险，分别是FEV 1 早期持续低于平均值、后期加速下降，FEV 1 持续低值，FEV 1 持续低于均值。在这3 种曲线中，持续低值的FEV 1 曲线主要与儿童哮喘有关，尤其是有反复哮喘发作或父母有哮喘病史的哮喘患儿[18]。儿童哮喘可致FEV1从儿童时期起持续低于正常值，随着年龄增长，成年早期的FEV 1 峰值未能达到正常水平，这种肺功能缺陷可持续至成年时期，增加患COPD的风险[19]。

研究显示，受哮喘持续时间、严重程度影响，不同类型的儿童哮喘对肺功能的影响不同。在但尼丁研究中，持续哮喘患儿儿童时期可出现肺功能损伤，肺功能指标中的FEV1/FVC持续以低值发展至成人时期，导致成年早期肺功能缺陷[20]。增加COPD 的患病风险[16]。CAMP队列研究追踪684名5～12岁的轻-中度、持续哮喘患儿的肺功能变化至30岁左右，发现儿童持续哮喘及其导致的FEV1降低会增加成年后不可逆气道阻塞甚至COPD的风险[14]。同样在关于儿童期不同喘息类型与青春期肺功能变化的研究发现，儿童时期持续喘息发作会导致青春后期肺功能FEV1下降，但早期一过性喘息并未对青春后期肺功能产生不良影响[21]。然而，也有研究发现在FEV1持续低值的儿童中，持续喘息发作与一过性喘息的患儿比例相当，FEV 1持续低值不仅与哮喘持续时间有关，同时也与哮喘的严重程度有关[19]。现有研究大多认为重度、持续哮喘导致的肺功能损伤可增加COPD的患病风险，但对轻-中度、间歇状态哮喘的COPD患病风险并未进行系统研究，未来需在对哮喘严重程度明确分类的基础上进一步探讨不同程度的儿童哮喘与COPD患病风险的相关性。

儿童哮喘若合并有湿疹、变应性鼻炎等其他过敏性疾病则患COPD 的风险更大。一方面，儿童哮喘合并其他过敏性共患病可增加FEV1持续低值至中年时期的风险[18]。另一方面，儿童哮喘合并其他过敏性疾病会增加哮喘持续至成人时期的风险。成人哮喘可作为中介变量，进一步加重肺功能损伤[22]。儿童哮喘主要通过降低FEV 1 增加患COPD 的风险，成年哮喘主要通过增加FEV1下降速率增加患COPD 风险[9]。若哮喘从儿童时期持续至成人，肺功能曲线可表现为早期低于均值，成年后加速下降，此种肺功能曲线发生COPD的风险最高[18]。

3 儿童哮喘与COPD的基因相关性

著名的“荷兰假说”曾提出，哮喘与COPD 是具有共同基因及环境危险因素的同一种疾病体的不同表现形式[23-24]。目前，同时针对哮喘与COPD的全基因组关联研究数量有限，通过此种基因研究方法暂未发现哮喘与COPD的共同基因，但是通过候选基因分析已发现部分关于哮喘与COPD的共同候选基因，包括ADAM 33、GSTM 1、GSTP 1、IL 13、TGFb、TNF等[23]。同时，随着基因研究技术的发展，越来越多的研究发现哮喘与COPD 在基因方面的某些联系。研究发现MMP 12基因中的小等位基因rs 2276109 既与哮喘患儿的肺功能有关，又与吸烟者的COPD 风险有关[24]。在2 个出生队列研究中发现数个与COPD相关的基因可能影响早期肺发育，降低儿童时期肺功能，间接导致早期一过性喘息的出现[25]。有研究从表观遗传学和遗传学角度提出TGFB 通路在哮喘、肺功能变化及COPD 演变过程中的潜在作用，这一通路可能揭示了从宫内时期至老年时期包含儿童哮喘至COPD 的新的肺部疾病的演变轨迹[26]。在探寻哮喘与COPD基因相关性的过程中还发现，部分基因与肺功能生长有关，影响宫内肺发育及儿童时期肺功能生长的基因与环境有害因素相互作用共同导致儿童哮喘的发生甚至发展为COPD[23]，这也为寻找哮喘与COPD 共同基因提供了新方向。目前关于儿童哮喘与COPD 共同基因的相关性研究数量有限，仍需进行更多的研究，以期加深对儿童哮喘与COPD演变过程的认识，甚至为未来的基因治疗奠定基础。

4 儿童哮喘管理与COPD的相关性

与间歇状态哮喘患儿相比，持续哮喘患儿的COPD患病风险更高，明确哮喘持续的因素有利于早期识别这类高危人群[27]。研究发现，变应原致敏、鼻炎、湿疹等过敏性疾病史、早期下呼吸道疾病史，肥胖、女性、父母低教育水平等都是儿童发生持续性哮喘的危险因素[27-28]。对这类人群更应予以重视。

对于哮喘患儿，应定期行肺功能检查，监测肺功能曲线变化[29]。FEV 1、FEV 1/FVC 是评估哮喘严重程度及控制水平的重要指标[1]。2020年全球哮喘防治创议（Global Initiative for Asthma，GINA）提出对于5岁以上哮喘儿童应在诊断时或哮喘治疗前行肺功能检查，控制治疗后3～6 个月再次评估肺功能，之后每隔1～2 年规律随访肺功能指标，同时，根据哮喘的严重程度及患儿临床表现可适当增加肺功能监测的次数[30]。建立长期的肺功能管理，有利于哮喘患儿的预后评估，同时有利于早期调整治疗方案，改善哮喘患儿的远期预后。

针对哮喘的治疗措施是降低未来COPD风险中首要把握的。临床控制好转的哮喘患儿中年时期发生气道阻塞的风险低于哮喘从儿童时期持续至成年的患者[13]。重度持续的哮喘是COPD最重要的危险因素之一，针对哮喘的有效治疗，减少哮喘的发作，有助于降低肺功能损害的风险[19]，从而降低COPD的风险。同时，对于哮喘患儿应注意减少烟雾暴露，注重健康的生活方式，避免吸烟[27]。

综上所述，儿童哮喘是COPD 的危险因素，肺功能变化是预测哮喘患儿COPD患病风险的重要指标。对于哮喘患儿，在制定相应治疗方案的同时，应注意肺功能的长期监测管理及对健康生活方式的宣传教育。