抗GD3 IgG抗体阳性的急性共济失调神经病的临床特点(附1例报告)

王静雯，陈响亮，时建铨，周俊山，张颖冬，赵红东

Miller Fisher综合征(MFS)是一种免疫介导的炎性脱髓鞘性周围神经病，被认为是Guillain-Barré综合征(GBS)的变异型。MFS临床少见，约占GBS的5%～25%[1]。经典MFS以急性起病的眼外肌麻痹、腱反射消失/减弱、共济失调三联征为主要临床表现，不完全MFS包括急性眼外肌麻痹、急性共济失调神经病、急性眼睑下垂及急性瞳孔散大，其支持特征为抗GQ-1b IgG抗体阳性[2]。在MFS中，抗GQ-1b IgG抗体常会与GT-1a发生交叉免疫反应，有时也会与GD3、GD-1b等发生交叉反应[3]。GD3为胎儿型神经节苷脂，在哺乳动物胚胎期脑组织中大量表达，而出生后表达减少[4];抗GD3 IgG抗体阳性的MFS的报道较少。现将南京医科大学附属南京医院神经内科收治的1例以急性共济失调和腱反射减弱为临床特征并伴血清抗GD3 IgG抗体阳性、考虑诊断为不完全MFS的亚型急性共济失调神经病患者的临床资料总结如下。

1 临床资料

患者,女性，69岁，因“行走不稳20 d”于2019年5月20日收治入南京医科大学附属南京医院神经内科。患者20 d前“上呼吸道感染”后出现行走不稳，易倾倒。无肢体麻木无力，无视物成双，无上睑下垂，无头晕头痛，无恶心呕吐，言语清晰流利，无口角歪斜，无饮水呛咳，无呼吸费力，无意识障碍，无发热，无咳嗽咳痰，无震颤。症状持续，遂至门诊就诊。查头颅MRI示基底节区腔隙性梗死、缺血灶，收入我科进一步诊治。既往“高血压”史二十余年，最高血压165/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平时口服苯磺酸氨氯地平片5 mg/d，血压控制可。无毒物接触史，无烟酒史。入院查体：体温36.5 ℃，脉搏75次/min，呼吸17次/min，血压120/65 mmHg。意识清楚，精神可，高级皮质功能正常，语利。双瞳等圆等大，对光反射灵敏，眼球活动正常，未及眼震。双侧额纹对称，双侧眼睑闭合有力，双侧鼻唇沟对称，悬雍垂居中，双侧软腭上抬正常，咽反射对称存在，伸舌居中。四肢肌力、肌张力正常，双侧腱反射对称减弱(±)，双侧深浅感觉对称正常，双侧病理征(-)。双侧指鼻试验、跟-膝-胫试验(+)，睁眼/闭眼难立征(+)，无意向性震颤。主要实验室检查：三大常规、生化、肿瘤标志物、维生素B12、叶酸、糖化血红蛋白、甲状腺功能、风湿3项均正常;血抗核抗体、抗主要核抗体、乙肝病毒抗原抗体五项、梅毒螺旋体特异抗体、HIV抗体、副肿瘤综合征、自身免疫性小脑炎抗体均阴性;EMG示所检神经运动末端潜伏期、传导速度及波幅正常，所检神经感觉传导速度及波幅正常，双侧正中神经F波传导速度及双下肢胫神经H反射潜伏期正常。2019年5月24日行腰穿CSF检查：压力120 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，细胞数：4×106/L，蛋白：0.61 g/L，葡萄糖、氯化物均正常;CSF副肿瘤综合征、神经节苷脂、自身免疫性小脑炎抗体均阴性。血神经节苷脂抗体示抗GD3 IgG抗体阳性，余阴性。临床诊断考虑不完全MFS的亚型急性共济失调神经病。2019年5月29日予静脉注射免疫球蛋白(IVIG)22.5 g/d，连续5 d;患者行走不稳好转，于2019年6月3出院。出院2个月后门诊随访，患者无行走不稳，神经系统查体示双侧腱反射对称(+)，指鼻试验、跟-膝-胫试验(-)，闭目难立征(-)。

2 讨 论

1956年加拿大神经科医师Charles Miller Fisher在美国麻州总医院首次报告了MFS[2]。2001年，荷兰GBS共识专家组首次将MFS列为GBS的变异型[2]。文献[1,5]报道，MFS占GBS的5%～25%，大多数患者预后良好。MFS患者的临床表现复杂多变，部分患者仅出现典型临床三联征的一种或两种，增加了临床诊断难度。2014年，GBS分类专家组提出了新的诊断和分类标准[2]。该标准提出GBS谱系疾病需满足以下核心临床特征：肢体和脑神经支配肌肉的对称性无力及单时相病程，同时需排除其他原因引起的周围神经病;支持特征为前驱感染史及CSF蛋白-细胞分离。而MFS的核心临床特征为眼外肌麻痹、腱反射减弱或消失、共济失调;支持特征为检测到抗GQ-1b IgG抗体。而不具有典型临床三联征的症状，若支持特征(有前驱感染史、CSF蛋白-细胞分离、抗GQ-1b IgG抗体)符合，亦可进行诊断。经典MFS被定义为只存在三联征，无四肢乏力及嗜睡;当三联征中缺少1～2个特征，则定义为不完全MFS。不完全MFS可依据其临床症状分为急性眼外肌麻痹、急性共济失调神经病、急性眼睑下垂、急性瞳孔散大。若在病程中出现是乏力、嗜睡等其他症状，则考虑诊断为重叠型MFS。

本例患者老年女性，急性起病，发病前有上呼吸道感染史，以行走不稳为首发症状，查体可及双侧腱反射对称减弱，双侧指鼻试验、跟-膝-胫试验(+)，睁眼/闭眼难立征(+);CSF可见蛋白-细胞分离，血抗GD3 IgG抗体(+);该患者的核心临床特征包括共济失调、腱反射减弱，支持特征包括前驱感染史、CSF蛋白-细胞分离;可依据2014年GBS分类专家组提出的新诊断和分类标准，考虑诊断为不完全MFS的亚型急性共济失调神经病。此外，本例患者还需与其他导致急性共济失调的疾病(脑卒中、硬脑膜窦血栓形成、副肿瘤综合征、自身免疫性小脑炎、急性播散性脑脊髓炎、急性感染性小脑炎)相互鉴别。经过一系列检查基本排除了这些因素引起的共济失调。且仔细查体并没有发现如吟诗样语言、意向性震颤等提示小脑功能障碍的体征，暂不考虑小脑相关性共济失调。患者在接受IVIG治疗后，获得良好的疗效，行走不稳症状明显改善，随访时双侧腱反射可正常引出。因此，尽管该患者血及CSF的神经节苷脂抗体谱检测并未检测到抗GQ-1b抗体，但检测出血抗GD3 IgG抗体(+)，结合共济失调表现及四肢腱反射减弱的临床特点，首先考虑不完全MFS的亚型急性共济失调神经病可能。MFS 患者共济失调的原因不是很明确，目前认为可能跟肌肉纺锤体或背根神经节受累、前庭功能障碍、CNS受累有一定程度的关联[5-7]。本例患者考虑周围性共济失调可能性大。

神经节苷脂是一类含有唾液酸的鞘糖脂，对神经冲动的传导十分重要。在命名时，用M、D、T、Q分别代表含有不同数量的唾液酸，用(5-糖基数之差)表示含唾液酸数量相同但糖基数不同的神经节苷脂，用a、b、c代表唾液酸连接的位置[8]。GD3是一种具有三个糖基的二唾液酸胎儿型神经节苷脂，成人GD3水平降低，其几乎存在于所有脊椎动物细胞的质膜上，并以CNS中含量最高[4,8]。GD3在神经系统的发育、神经干细胞的维持和修复、神经修复以及肿瘤的生长、增殖、浸润和转移中起着重要作用，且与神经系统退行性疾病(如Alzheimer’s病、帕金森病)、免疫介导神经系统疾病(如GBS、MFS)的发生有一定联系[8-9]。

在神经系统发育的不同时期,神经节苷脂的种类和含量差异很大[4]。在发育早期,神经系统主要表达一些结构简单的GM3和GD3,随着神经系统的成熟逐渐转变为GM-1a、GD-1a、GD-1b、GT-1b等复杂的神经节苷脂。因此，GD3、GD-1b、GT-1a、 GQ-1b等在结构上有相似之处。在MFS中，抗GQ-1b IgG抗体常会与GT-1a发生交叉免疫反应，有时也会与GD3、GD-1b等发生交叉反应[3]。某些特定的抗神经节苷脂抗体与GBS及MFS的临床特征密切相关。抗神经节苷脂抗体GQ-1b是MFS最常见的生物学标志物，其在动眼神经、滑车神经、外展神经、肌梭等区域高表达，因为某些菌株具有类似人类神经节苷脂的结构，病原感染后通过分子模拟机制诱导产生大量GQ-1b抗体，影响中枢和周围神经系统，从而引起经典三联征及肢体乏力、意识障碍等临床症状，且症状的严重程度与抗体浓度梯度相关[6-7]。研究[5]发现，90%以上的MFS患者血清抗GQ-1b抗体为阳性，并在恢复期转阴。因此，检测到抗GQ-1b抗体对MFS的诊断有重要意义。但该抗体在仅表现为孤立性眼肌麻痹或不伴有眼肌麻痹的不完全MFS患者中阳性率低[5,10]，这一点支持了本例抗GQ-1b抗体阴性结果。通常MFS患者神经电生理检查正常，但部分患者存在感觉神经动作电位波幅降低和感觉神经传导减慢，这与抗体GQ-1b抗体介导的免疫攻击使致远端轴突变性相关，在电生理上表现为可逆的感觉传导异常[1,11]。本研究所报道的患者抗GQ-1b抗体阴性，解释了其电生理结果正常的原因[11]。另外，也不能排除患者病变程度轻，抗GQ-1b抗体水平较低，故未被检测到的可能。

1994年，Willison等[3]报道了1例急性共济失调神经病，考虑是MFS一种非典型形式或部位局限性变异，主要以共济失调和腱反射减弱为主要表现，不伴眼肌麻痹，血清学抗GD-1b和GD3抗体阳性。抗GD-1b抗体主要分布在后根神经节大感觉神经元中多，解释了其患者在急性期除了出现腱反射消失、共济失调，还存有深浅感觉障碍。Willison等[3]认为因为结构的“空间位阻”现象，所以患者的抗体只与GD3和GD-1b结构中的单个二硅烷基发生了反应，而未与GQ-1b中的二硅烷反应。1999年Kusunoki等[12]研究中发现，抗GD-1b、GD3、 GT-1b、GQ-1b抗体已被证实与共济失调神经病变有关。此外，空肠弯曲菌感染后的患者抗GD3抗体阳性的可能要低于其他神经节苷脂抗体，如抗GM1抗体、抗GQ-1b抗体等，而抗GD3抗体的阳性率在非空肠弯曲菌感染的患者中更高[13]。本例患者发病前有上呼吸道感染史，为非空肠弯曲菌感染，血抗GD3抗体阳性，与既往研究相符。

MFS治疗包括免疫治疗、营养神经、康复、呼吸支持及其他对症支持治疗。其中免疫治疗为一线治疗，包括IVIG、血浆置换治疗，二者均有疗效且疗效无明显差异。IVIG的推荐为0.4 g/(kg·d)，连续静滴3～5 d。血浆置换建议每次血浆交换量为30～50 ml/kg，在1～2周内进行3～5次[14]。但也有研究[1]认为，多数MFS为自限性疾病，无需免疫治疗即可自行恢复。与GBS一样，糖皮质激素治疗MFS缺乏循证证据支持。在我国有报道[5]称GBS和MFS患者在使用大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗后症状得到明显的改善。此例患者入院后积极予以IVIG治疗后，明显好转出院。

综上所述，不完全MFS症状不典型，临床异质性强，在诊断上有一定的困难，临床医生应认识并掌握MFS的特点。对于疑诊患者，应完善CSF检查、电生理检查及神经节苷脂抗体检测，以助早期诊治。